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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
Dabrafenib Mesylate (GSK2118436) es la sal mesilato de dabrafenib, un inhibidor oralmente biodisponible de la proteína B-raf (BRAF) con CI50 de 0,8 nM, 3,2 nM y 5 nM para B-Raf (V600E), B-Raf (WT) y C-Raf, respectivamente.
Objetivos
B-Raf (V600E) (Cell-free assay)
B-Raf (Cell-free assay)
C-Raf (Cell-free assay)
0.7 nM
5.2 nM
6.3 nM
In vitro
Dabrafenib mostró una convincente actividad inhibidora en ensayos enzimáticos y mecánicos celulares, y en ensayos de proliferación celular en líneas de melanoma impulsadas por B-RafV600E, SKMEL28 y A375P F11 (CI50 = 3 y 8 nM, respectivamente), y la línea de carcinoma colorrectal Colo205 (CI50 = 7 nM). Dabrafenib tiene un efecto mínimo in vitro en células con B-Raf de tipo salvaje (HFF CI50 = 3,0 μM) y en células tumorales que no albergan la mutación activadora B-RafV600E. Es altamente selectivo, exhibiendo una selectividad >500 veces mayor para B-RafV600E en comparación con la mayoría de las quinasas evaluadas. Se observó una actividad significativa (selectividad <100 veces) para una sola quinasa en el panel, Alk5. GSK2118436 es significativamente menos eficaz para inhibir la fosforilación de SMAD2/3 (CI50 = 3,7 μM) en comparación con la inhibición de la fosforilación de ERK (CI50 = 4 nM) en un contexto celular. La inhibición celular de la actividad de la quinasa BRAFV600E por dabrafenib resultó en una disminución de la fosforilación de MEK y ERK y la inhibición de la proliferación celular a través de una detención inicial del ciclo celular en G1, seguida de muerte celular.
In vivo
En un modelo de xenoinjerto de melanoma humano que contiene BRAFV600E, dabrafenib administrado por vía oral inhibió la activación de ERK, reguló a la baja Ki67 y reguló al alza p27, lo que condujo a la inhibición del crecimiento tumoral. Dabrafenib es oralmente biodisponible, no se acumula significativamente después de múltiples dosis y provoca una reducción de pERK que se mantiene hasta 18 h después de la dosis tras 7 y 14 días de dosificación.
A375P cells were transfected with the indicated siRNA for 72 h and treated with 8 nM dabrafenib (+) or DMSO control (−) for 1 h. Lysates were immunoblotted.
A modified fluctuation-test framework characterizes the population dynamics and mutation rate of colorectal cancer persister cells
[ Nat Genet, 2022, 54(7):976-984]
Establishment and large-scale validation of a three-dimensional tumor model on an array chip for anticancer drug evaluation
[ Front Pharmacol, 2022, 13:1032975]
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