Alectinib (CH5424802)

N.º de catálogoS2762 Lote:S276203

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Datos técnicos

Fórmula

C30H34N4O2
Peso molecular 482.62 Número CAS 1256580-46-7
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 6 mg/mL (12.43 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Alectinib es un potente inhibidor de ALK con un IC50 de 1,9 nM en ensayos sin células, sensible a la mutación L1196M y con mayor selectividad para ALK que PF-02341066, NVP-TAE684 y PHA-E429.
Objetivos
ALK (F1174L)
(Cell-free assay)		 ALK
(Cell-free assay)		 ALK (R1275Q)
(Cell-free assay)
1 nM 1.9 nM 3.5 nM
In vitro El valor de la constante de disociación (KD) de CH5424802 para ALK de manera ATP-competitiva es de 2,4 nM. CH5424802 tiene una potencia inhibitoria sustancial contra ALK nativa y L1196M con Ki de 0,83 nM y 1,56 nM, respectivamente. CH5424802 previene la autofosforilación de ALK en células de CPNM NCI-H2228 que expresan EML4-ALK. CH5424802 también suprime la fosforilación de STAT3 y AKT, pero no la de ERK1/2. CH5424802 inhibe completamente la fosforilación de STAT3 en Tyr705. CH5424802 es preferentemente eficaz contra las células NCI-H2228 que expresan EML4-ALK, pero no contra las líneas celulares de CPNM sin fusión de ALK, incluidas las células HCC827 (deleción del exón 19 de EGFR), las células A549 (mutante KRAS) o las células NCI-H522 (EGFR de tipo salvaje, KRAS de tipo salvaje y ALK de tipo salvaje) en cultivo monocapa. CH5424802 provoca un marcador apoptótico —activación tipo caspasa-3/7— en las células esferoides NCI-H2228. CH5424802 bloquea el crecimiento de dos líneas de linfoma, KARPAS-299 y SR, con proteína de fusión NPM-ALK, pero no influye en el crecimiento de una línea de linfoma HDLM-2 sin fusión de ALK. CH5424802 muestra una alta selectividad de objetivo y una actividad antiproliferativa más fuerte contra KARPAS-299. CH5424802 inhibe KAPRAS-299 con un IC50 de 3 nM, y KDR con un IC50 de 1,4 μM. La estabilidad metabólica de CH5424802 es muy alta.
In vivo La administración oral de CH5424802 inhibe de forma dosis-dependiente el crecimiento tumoral con una ED50 de 0,46 mg/kg y una regresión tumoral. El tratamiento con 20 mg/kg de CH5424802 revela una rápida regresión tumoral del 168 %, el volumen tumoral en cualquier ratón es <30 mm3 después de 11 días de tratamiento (en el día 28), se mantiene un potente efecto antitumoral y no se produce un nuevo crecimiento tumoral durante el período de 4 semanas sin fármaco. La semivida y la biodisponibilidad oral de CH5424802 en ratones son de 8,6 horas y 70,8 %, respectivamente. A una dosis repetida de 6 mg/kg, los niveles plasmáticos medios alcanzaron 1,7, 1,5 y 0,3 nM a las 2, 7 y 24 horas post-dosis, respectivamente. La administración de CH5424802 conduce a la prevención del crecimiento tumoral y a la regresión tumoral. La inhibición del crecimiento tumoral a 20 mg/kg es del 119 % para KARPAS-299 y del 104 % para NB-1 en el día 20. CH5424802 inhibe la fosforilación de STAT3 de manera dosis-dependiente (2–20 mg/kg). También se observa una disminución parcial de la fosforilación de AKT en tumores de xenoinjerto tratados con CH5424802.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayos inhibitorios de quinasa in vitro

    La capacidad inhibitoria contra cada quinasa, excepto MEK1 y Raf-1, se evalúa examinando su capacidad para fosforilar varios péptidos sustrato en presencia de CH5424802 utilizando el ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) o el ensayo de polarización de fluorescencia (FP). La actividad inhibitoria contra MEK1 se evalúa mediante análisis cuantitativo de la fosforilación de un péptido sustrato por una proteína ERK2 recombinante en presencia de CH5424802. La actividad inhibitoria contra Raf-1 se evalúa examinando la capacidad de las quinasas para fosforilar MEK1 en presencia de CH5424802.
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    NSCLC, A549 and HCC827 cell lines

  • Concentraciones

    0-1 μM

  • Tiempo de incubación

    5 days

  • Método

    Cells including NSCLC, A549 and HCC827 are seeded in 96-well plates overnight and incubated with various concentrations of CH5424802 for the indicated time. For spheroid cell growth inhibition assay, cells are seeded on spheroid plates, incubated overnight, and then treated with compound for the indicated times. The viable cells are measured by the Luminescent Cell Viability Assay. Caspase-3/7 assay is evaluated using the Caspase-Glo 3/7 Assay Kit.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    SCID or nude mice bearing NCI-H2228

  • Dosificaciones

    20 mg/kg

  • Administración

    Oral administration

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21575866/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22225917/

Validación de productos por parte del cliente

Sensitivity of the H3122 cell line to ALK inhibitors (crizotinib and alectinib). To examine the sensitivity of ALK inhibitors, used an MTT assay. The experiment was performed in triplicate. (A) Growth inhibitory effect of crizotinib. The H3122 cell line was sensitive to crizotinib under a normoxic state, compared with a hypoxic state. The graphs, mean of independent triplicate experiments; error bars, SD. (B) IC50 of ALK inhibitors. The IC50 values of both inhibitors in the H3122 cell lines were significantly higher under hypoxia than under normoxia (crizotinib, *P=0.028 and alectinib, *P=0.0035). *P<0.05.

Datos de [ Int J Oncol , 2014 , 45(4), 1430-6 ]

<p>Western blotting data of NPM/ALK-transformed BaF3 cells, both wild-type and L1196M-mutant, treated with CH5424802 for 4 hours. The blot shows phospho-ALK signal (Y1604), as an indicator of NPM/ALK activation.</p>

, , Prof. Gambacorti from Università degli Studi di Milano Bicocc

<p>Cell growth data, performed by tritiated thymidine uptake assay, using NPM/ALK wild-type -transformed BaF3 cells.CH5424802 demonstrated a very good ability to block NPM/ALK-transformed BaF3 cells proliferation with an IC50 of 3 nM.</p>

, , Prof. Gambacorti from Università degli Studi di Milano Bicocc

Immunoblot analysis of full-length DCTN1-ALK proteins. An expression vector encoding DCTN1-ALK cDNA was introduced into H1299 lung cancer cells, which do not express endogenous ALK. The transfectants were then exposed to crizotinib and alectinib. Levels of phosphorylation at tyrosine 1604 were determined 24 hours after treatment with 0, 0.2, 1.0, or 5.0 μM of each drug.

Datos de [ , , Oncologist, 2017, 22(2):158-164 ]

Sellecks Alectinib (CH5424802) Ha sido citado por 114 Publicaciones

RNase1-driven ALK-activation is an oncogenic driver and therapeutic target in non-small cell lung cancer [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):124] PubMed: 40246819
Targeting proteostasis in multiple myeloma through inhibition of LTK [ Leukemia, 2025, 10.1038/s41375-025-02682-8] PubMed: 40634511
Novel selective strategies targeting the BCL-2 family to enhance clinical efficacy in ALK-rearranged non-small cell lung cancer [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):194] PubMed: 40113795
MED12 mutation induces RTK inhibitor resistance in NSCLC via MEK/ERK pathway activation by inflammatory cytokines [ Cell Mol Life Sci, 2025, 82(1):314] PubMed: 40833497
Evaluation and modification of tumor cell isolation techniques from malignant effusions for rapid drug sensitivity testing [ Mol Oncol, 2025, 19(9):2474-2490] PubMed: 40525275
Evaluation and modification of tumor cell isolation techniques from malignant effusions for rapid drug sensitivity testing [ Mol Oncol, 2025, 10.1002/1878-0261.70072] PubMed: 40525275
Ferristatin II protects nucleus pulposus against degeneration through inhibiting ferroptosis and activating HIF-1α pathway mediated mitophagy [ Int Immunopharmacol, 2025, 147:113895] PubMed: 39752759
Efficacy of amivantamab, a bi-specific antibody targeting EGFR and MET, in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer cell lines [ Lung Cancer, 2025, 201:108415] PubMed: 39922174
A high-throughput screening platform to identify MYCN expression inhibitors for liver cancer therapy [ Front Oncol, 2025, 15:1486671] PubMed: 40027135
Brigatinib activates inflammasomes: Implication for immune-related adverse events [ Toxicol Appl Pharmacol, 2025, 498:117310] PubMed: 40122348

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