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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension
15% Captisol
Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.
10.000mg/ml
(19.33mM)
Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 15% Captisol clear solution, and mix evenly to form a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
Agerafenib (CEP-32496) es un inhibidor altamente potente de BRAF(V600E/WT) y c-Raf con un Kd de 14 nM/36 nM y 39 nM, respectivamente. También muestra una potente actividad contra Abl-1, c-Kit, Ret (c-Ret), PDGFRβ y VEGFR2, pero tiene una afinidad insignificante por MEK-1, MEK-2, ERK-1 y ERK-2. Este compuesto se encuentra actualmente en ensayos clínicos de Fase 1/2.
Agerafenib (CEP-32496) inhibe la proliferación de células A375 (BRAFV600E) con una EC50 de 78 nM. Exhibe una citotoxicidad más sensible para las líneas celulares tumorales (A375, SK-MEL-28, Colo-205, Colo-679 y HT-144) que expresan BRAF mutante que para aquellas que expresan BRAF de tipo salvaje (HCT116, Hs578T, LNCaP, DU145 y PC-3). Este compuesto inhibe la fosforilación de la quinasa MAP (proteína activada por mitógenos)/ERK (regulada por señales extracelulares) (MEK) (pMEK) en líneas celulares de melanoma humano (A375) y cáncer colorrectal (Colo-205) con valores de IC50 de 78 nM y 60 nM, respectivamente.
In vivo
Agerafenib (CEP-32496) exhibe buena estabilidad en preparaciones microsomales hepáticas de ratón, perro, mono y humano con valores de aclaramiento intrínseco medidos de <23 (μL/min)/mg y t1/2 > 60 min en todos los ensayos. Este compuesto (30 mg/kg, por vía oral, BID) exhibe estasis tumoral y una incidencia del 40% de regresiones tumorales parciales (PRs) en el modelo de ratón con xenoinjerto Colo-205, mientras que el grupo de dosis de 100 mg/kg exhibe tanto estasis tumoral como una incidencia del 80% de PRs. (30 mg/kg, por vía oral, BID) conduce a una inhibición del 50% y 75% de pMEK normalizado en lisados tumorales a las 2 y 6 horas después de la dosis, respectivamente, mientras que una dosis de 55 mg/kg da como resultado una inhibición del 75% al 57% de pMEK entre las 2 y 10 horas después de la administración en el modelo de ratón con xenoinjerto Colo-205. Es biodisponible por vía oral en múltiples especies preclínicas (>95% en ratas, perros y monos). Este compuesto (100 mg/kg) produce inhibición de pMEK y pERK y estasis tumoral sostenida y regresiones en xenoinjertos de carcinoma de colon BRAF(V600E) en ratones nude.
Características
Alta afinidad de unión tanto para la mutación BRAF (V600E) como para el c-Raf relacionado, pero sin afinidad significativa para otras quinasas de la vía MAPK.
Las quinasas se producen exhibidas en fagos T7 o por expresión en células HEK-293 y se marcan con ADN. Las reacciones de unión se realizan a temperatura ambiente durante 1 hora, y la fracción de quinasa no unida al compuesto de prueba se determina mediante captura con un ligando de afinidad inmovilizado y cuantificación por PCR cuantitativa. Cada quinasa se prueba individualmente contra Agerafenib (CEP-32496). Los valores de Kd para este compuesto se determinan utilizando once diluciones en serie de 3 veces y se presentan como valores medios de experimentos realizados por duplicado. La variabilidad entre los valores individuales es inferior a 2 veces.
Cells are seeded at 104 cells per well in DMEM with 10% fetal calf serum and allowed to attach. After washing with PBS, the cells are switched to DMEM with 0.5% of serum and incubated overnight. Agerafenib (CEP-32496) is then added at various concentrations with a final DMSO concentration of 0.5% and incubated for 72 h. At the end of incubation, a Cell Titer Blue is added per instructions, and incubation is continued for 3 hours. Remaining viable cells are quantified by measuring the strength of the fluorescence signal using SoftMax Pro (excitation at 560 nm and emission at 590 nm). IC50 values are derived using a 9-point curve fitted with Igor Pro and are presented as mean values from experiments performed in duplicate. Variability between individual values is less than 2-fold.
Sellecks Agerafenib (CEP-32496) Ha sido citado por 6 Publicaciones
Novel Human-Derived RET Fusion NSCLC Cell Lines Have Heterogeneous Responses to RET Inhibitors and Differential Regulation of Downstream Signaling
[ Mol Pharmacol, 2021, 99(6):435-447]
RET inhibition in novel patient-derived models of RET-fusion positive lung adenocarcinoma reveals a role for MYC upregulation
[ Dis Model Mech, 2020, dmm.047779]
Comparative analysis of the phototoxicity induced by BRAF inhibitors and alleviation through antioxidants.
[ Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2019, 10.1111/phpp.12520]
TLR7/8-agonist-loaded Nanoparticles Promote the Polarization of Tumour-Associated Macrophages to Enhance Cancer Immunotherapy
[ Nat Biomed Eng, 2018, 2(8):578-588]
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