CCT245737 (SRA737)

SRA737 (CCT245737) es un potente inhibidor de la CHK1 humana recombinante con una IC50 de 1,4 ± 0,3 nM (media ± DE, n = 3, ensayo EZ Reader II). Existe una selectividad > 1.000 veces mayor para CHK1 frente a las quinasas funcionalmente importantes CDK1 y CHK2 (IC50 = 1,26-2,44 y 9,03 μM, respectivamente), y al menos una selectividad 90 veces mayor frente a quinasas de reacción cruzada como ERK8, PKD1, RSK1 y 2. Inhibe potentemente la actividad celular de CHK1 (IC50 30-220 nM) y mejora la citotoxicidad de SN38 en múltiples líneas celulares tumorales humanas y modelos de xenoinjertos tumorales humanos. Este compuesto puede abolir una detención G2/M inducida. Tiene una alta permeabilidad celular, medida por el transporte a través de una monocapa celular CaCo2[1].

La biodisponibilidad oral de CCT245737 (SRA737) en ratones es completa (100%) con una amplia exposición tumoral. Muestra una actividad significativa como agente único contra un modelo de linfoma de células B impulsado por MYC en ratones. Una dosis i.v. de 10 mg/kg en ratones BALB/c produce una concentración plasmática máxima de 4 μmol/L, con una semivida de 2,86 h, un AUC0-∞ de 9,96 μmol.h/L, un aclaramiento plasmático de 2,1 L/h/kg y un gran volumen de distribución (0,19 L). La dosis oral equivalente dio un perfil casi idéntico con un AUC0-∞ de 10,4 μmol.h/L, lo que demuestra una biodisponibilidad oral completa (F = 105%). En resumen, este compuesto muestra una biodisponibilidad oral completa con farmacocinética lineal y altas proporciones tumor/plasma consistentes con una amplia exposición tumoral. Una exposición adecuada del fármaco al tumor produce una actividad antitumoral significativa[1].

• Líneas celulares

  The colon tumor cell lines HT29 and SW620, the pancreatic cancer cell line MiaPaCa-2 and the non-small cell lung cancer Calu6 cell line

• Concentraciones

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• Tiempo de incubación

  96 h

• Método

  Using a 96h (i.e. 4-doublings) Sulforhodamine B (SRB) assay, cytotoxicity of CCT245737 (SRA737) is determined as the drug concentration that gave 50% inhibition of tumor cell proliferation (GI50). Inhibition of its intracellular CHK1 activity is measured using a cell based ELISA for the abrogation of an induced G2 checkpoint (mitosis induction assay, MIA).

• Modelos animales

  BALB/c mice

• Dosificaciones

  10mg/kg(i.v.); 150mg/kg(p.o.)

• Administración

  i.v. or p.o. administration