Canagliflozin (JNJ-28431754)

N.º de catálogoS2760 Lote:S276005

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Datos técnicos

Fórmula

C24H25FO5S
Peso molecular 444.52 Número CAS 842133-18-0
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 89 mg/mL (200.21 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Canagliflozin (TA 7284, JNJ 28431754) es un inhibidor de SGLT2 altamente potente y selectivo para hSGLT2 con una IC50 de 2,2 nM en un ensayo sin células, exhibiendo una selectividad 413 veces mayor sobre hSGLT1.
Objetivos
mSGLT2
(Cell-free assay)		 rSGLT2
(Cell-free assay)		 hSGLT2
(Cell-free assay)
2 nM 3.7 nM 4.4 nM
In vitro Canagliflozin (JNJ 28431754) es un nuevo C-glucósido con anillo de tiofeno. Inhibe la captación de 14C-AMG dependiente de Na+ de forma dependiente de la concentración. Este compuesto inhibe la captación de 14C-AMG en células CHO-hSGLT1 y mSGLT1 con una IC50 de 0,7 μM y >1 μM, respectivamente. Inhibe la captación facilitadora (no ligada a Na+) de 2H-2-DG mediada por GLUT en mioblastos L6 en menos del 50%. En oocitos inyectados con placebo, Canagliflozin (10 μM) o florizina (3 mM) solos en presencia de 50 μM de DNJ no afectan las corrientes. En oocitos inyectados con SGLT3, DMSO y Canagliflozin 10 μM inhiben las corrientes inducidas por DNJ en un 15,6% y 23,4%, respectivamente.
In vivo Canagliflozin (JNJ 28431754) muestra efectos antihiperglucémicos pronunciados en ratones KK alimentados con una dieta alta en grasas (HF-KK). La administración oral de 30 mg/kg de este compuesto a ratas SD macho induce una excreción de glucosa durante 24 horas de 3.696 mg por 200 g de peso corporal. Los estudios farmacocinéticos revelan una exposición mucho mayor después de la administración oral. Después de dosis intravenosas y orales de 3 y 10 mg/kg, respectivamente, a ratas SD macho, el AUC0−inf, po, t1/2 y la biodisponibilidad oral se determinan en 35.980 ng·h/mL, 5,2 horas y 85%, respectivamente. Por lo tanto, es probable que la inhibición de SGLT2 en los túbulos renales después de la dosificación oral suprima continuamente la reabsorción de glucosa. La extensa UGE reflejaría excelentes propiedades farmacocinéticas in vivo, así como una alta potencia de inhibición de SGLT2. Dado que la mayor parte de la glucosa filtrada es reabsorbida por SGLT2 en los túbulos renales, el nuevo compuesto sería útil como agente antidiabético. La administración oral única de 3 mg/kg redujo notablemente los niveles de glucosa en sangre sin influir en la ingesta de alimentos en ratones KK hiperglucémicos alimentados con una dieta alta en grasas (HF-KK). Hubo una reducción del 48% en el nivel de glucosa en sangre frente al vehículo a las 6 horas. En contraste, solo afecta ligeramente los niveles de glucosa en sangre en ratones normoglucémicos. Por lo tanto, Canagliflozin controlaría la hiperglucemia en la terapia de la DM2 con bajo riesgo de hipoglucemia.

Protocolo (de referencia)

Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    L6 cell lines

  • Concentraciones

    0-10 μM

  • Tiempo de incubación

    24 hours

  • Método

    The effect of Canagliflozin (JNJ 28431754) on glucose transporter 1 (GLUT1) activity was tested using cells from the rat skeletal muscle cell line, L6. Cells are maintained in Dulbecco's modified Eagle's medium containing 5.6 mM glucose supplemented with 10% fetal bovine serum, are seeded in 24-well plates at a density of 3 × 105 cells/well and cultured for 24 hours in an atmosphere of 5% CO2 at 37 °C. Cells are rinsed twice with Kreb's ringer phosphate HEPES buffer (pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.25 mM MgSO4, 1.25 mM CaCl2, 2.9 mM Na2HPO4, 10 mM HEPES) and are pre-incubated with the solutions of this compound (250 μL, 10 μM) for 5 minutes at room temperature. The transport reaction is initiated by adding 50 μL of 4.5 mM 2-DG (a substrate for GLUTs)/3H-2-DG (0.625 μCi) followed by incubation for 15 minutes at room temperature. The 2-DG uptake is halted by aspiration of the incubation mixture. Cells are immediately washed 3 times with ice-cold PBS. Samples are extracted with 0.3 N NaOH, and radioactivity is determined by liquid scintillation.
Estudio en animales:[2]
  • Modelos animales

    KK (HF-KK) mice

  • Dosificaciones

    10 mg/kg

  • Administración

    Oral administration

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22355316/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20690635/

Validación de productos por parte del cliente

Canagliflozin dose-dependently increases pAMPK and pACC in PC3 cells after 30 min

Datos de [ , , Mol Metab, 2016, 5(10):1048-56 ]

Serum lipid and fasting blood glucose levels in Cana- and control-groups after 5 weeks of canagliflozin/vehicle oral administration. Significant reduction in total cholesterol, triglyceride, LDL-cholesterol and fasting blood glucose levels was observed in Cana-group at the end of experimental procedure compared to baseline. Fasting glucose was the only significantly increased parameter observed in the control group at the end of intervention. Data are shown as mean ± SD (***P ≤ 0.001, **P ≤ 0.01)

Datos de [ , , Cardiovasc Diabetol, 2018, 17(1):106 ]

Pretreatment of SGLT inhibitors significantly attenuates sodium nitroprusside (SNP)-induced vascular relaxation in pulmonary arteries. A: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of phlorizin in pulmonary arteries (vehicle: 0.05% methanol, phlorizin: 100 µmol/l). Data are means ± SE; n = 4 mice/group. *P < 0.05 vs. vehicle. B: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of canagliflozin in pulmonary arteries (vehicle: 0.1% DMSO, canagliflozin: 10 µmol/l). Data are means ± SE; n = 3 mice/group. *P < 0.05 vs. vehicle. C: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of phlorizin in coronary arteries. Data are means ± SE; n = 5 mice/group. D: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of canagliflozin in coronary arteries. Data are means ± SE; n = 3 mice/group.

Datos de [ , , Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2015, 309(9):L1027-36. ]

Dixon plots for canagliflozin inhibition of the enzyme/substrate pairs: (A) UGT1A1/β-EST; (B) HLM/β-EST; (C) UGT1A9+BSA/4MU; (D) UGT1A9+BSA/PRO; and (E) HLM+BSA/PRO. Concentrations of canagliflozin and substrates are corrected for binding to the respective enzyme sources and BSA (0.5% w/v). Points are experimentally derived values (mean of duplicate estimates; < 5% variance), whereas lines are from fitting with eq. 1 (UGT1A9) or eq. 4 (UGT1A1).

Datos de [ , , Drug Metab Dispos, 2015, 43(10):1468-76. ]

Sellecks Canagliflozin (JNJ-28431754) Ha sido citado por 34 Publicaciones

Nuclear translocation of metabolic enzyme PKM2 participates in high glucose-promoted HCC metastasis by strengthening immunosuppressive environment [ Redox Biol, 2024, 71:103103] PubMed: 38471282
Canagliflozin reverses doxorubicin-induced cardiotoxicity via restoration of autophagic homeostasis [ Toxicol Appl Pharmacol, 2024, 495:117183] PubMed: 39631538
Canagliflozin primes antitumor immunity by triggering PD-L1 degradation in endocytic recycling [ J Clin Invest, 2023, 133(1)e154754] PubMed: 36594471
Canagliflozin ameliorates hypobaric hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension by inhibiting pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation [ Clin Exp Hypertens, 2023, 10.1080/10641963.2023.2278205] PubMed: 37970663
The impact of SGLT2 inhibitors on αKlotho in renal MDCK and HK-2 cells [ Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14:1069715] PubMed: 36967770
Study on the pharmacological mechanisms of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in obesity-related atrial fibrillation based on network pharmacology and experimental verification [ Ann Transl Med, 2023, 11(8):300] PubMed: 37181345
Systematic identification of biomarker-driven drug combinations to overcome resistance [ Nat Chem Biol, 2022, 10.1038/s41589-022-00996-7] PubMed: 35332332
SGLT2 inhibitor activates the STING/IRF3/IFN-β pathway and induces immune infiltration in osteosarcoma [ Cell Death Dis, 2022, 13(6):523] PubMed: 35662245
Multi-site desmoplastic small round cell tumors are genetically related and immune-cold [ Cell Mol Life Sci, 2022, 79(5):273] PubMed: 35503137
Anti-inflammatory effect of SGLT-2 inhibitors viauric acidand insulin [ Cellular and Molecular Life Sciences, 2022, 273] PubMed: None

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