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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
Brilanestrant (GDC-0810, ARN-810) es un potente ligando de ER-α (ER-α, IC50 = 6,1 nM; ER-β, IC50 = 8,8 nM). Este compuesto es un antagonista transcripcional completo sin agonismo y muestra buena potencia y eficacia en los ensayos de degradación de ER-α (EC50 = 0,7 nM) y viabilidad de células de cáncer de mama MCF-7 (IC50 = 2,5 nM) con buena selectividad sobre otros receptores nucleares de hormonas.
Objetivos
ERα (Cell-free)
ERβ (Cell-free)
6.1 nM
8.8 nM
In vitro
En los ensayos de unión competitiva con radioligando sin células, Brilanestrant (GDC-0810) se une a ERα y ERβ con baja afinidad nanomolar. Este compuesto tiene poca o ninguna inhibición contra CYP1A2, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 20 μM), un efecto inhibidor modesto sobre CYP2C9 y CYP2C19 (IC50 = 2,2 y 3,3 μM respectivamente), y una potente inhibición de CYP2C8 (IC50 de <0,1 μM). También se encontró que su selectividad sobre otros receptores nucleares de hormonas es buena. En los ensayos de reportero transcripcional para los receptores de mineralocorticoides (MR), progesterona-A (PR-A), progesterona (PR-B) y glucocorticoides (GR), tiene una actividad mínima (IC50 > 1 μM). Mientras que en los ensayos de unión, muestra poca actividad hacia el receptor de andrógenos (AR; IC50 > 4 μM) y GR (IC50 = 0,99 μM). La depleción de ERα mediada por GDC-0810 depende del proteasoma 26S. Antagoniza los mutantes del dominio de unión a ligando de ERα in vitro e in vivo. En ensayos de unión competitiva de E2 sin células que se utilizaron para determinar la unión de este compuesto a los dominios de unión a ligando ER.WT, ER.Y537S y ER.D538G, conserva su capacidad para desplazar potentemente E2 del dominio de unión a ligando, aunque con un IC50 ligeramente aumentado (WT: 2,6 nM vs. ER.Y537S: 5,5 nM y ER.D538G: 5,4 nM). Puede competir con el péptido coactivador PGC1α del dominio de unión a ligando mutado, lo que implica que es capaz de impulsar un cambio conformacional de 'activo' a 'inactivo' del ER mutante, aunque con una reducción de ~cinco a siete veces en la potencia bioquímica en comparación con el ER de tipo salvaje.
In vivo
Brilanestrant (GDC-0810) exhibe un perfil farmacocinético caracterizado por un bajo aclaramiento en todas las especies y una buena biodisponibilidad (40-60%). Como cabría esperar de un ácido carboxílico lipofílico, el compuesto se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (>99,5% en todas las especies) y tiene un volumen de distribución bajo a moderado (Vss = 0,2-2,0 L/kg en todas las especies). Demuestra una buena biodisponibilidad en todas las especies y muestra una actividad robusta en modelos de xenoinjertos de cáncer de mama sensibles y resistentes al tamoxifeno. Este compuesto también exhibe una leve actividad estrogénica en modelos uterinos in vitro e in vivo.
MCF-7 cells are trypsinized and washed twice in phenol red free RPMI containing 5% charcoal dextran stripped FBS with 20 mM HEPES and NEAA and adjusted to a concentration of 200000 cells per mL with the same medium. Next, 16 μL of the cell suspension (3200 cells) is added to each well of a poly-D-lysine coated 384-well plate, and the cells are incubated at 37℃ over 4 days to allow the cells to adhere and grow. On day 4, a 10-point, serial 1:5 dilution of Brilanestrant (GDC-0810) is added to the cells in 16 μL at a final concentration ranging from 10−5 M to 5.12 × 10−12 M or 10−6 M to 5.12 × 10−13 M for fulvestrant. At 4 h post compound addition, the cells are fixed by adding 16 μL of 30% formalin to the 32 μL of cells and this compound (10% formalin final concentration) for 20 min. Cells are then washed twice with PBS Tween 0.1% and then permeabilized in PBS 0.1% Triton (50 μL/well) for additional 15 min. The PBS 0.1% triton is decanted, and the cells are washed: LI-COR blocking buffer (50 μL/well) was added, the plate is spun at 3000 rpm, and then the blocking buffer is decanted. Additional LI-COR blocking buffer (50 μL/well) is added, and the cells are incubated overnight at 4℃. The blocking buffer is decanted, and the cells are incubated overnight at 4℃ with SP1 anti-ER rabbit monoclonal antibody diluted 1:1000 in LI-COR blocking buffer/0.1% Tween-20. Wells, which are treated with blocking buffer with Tween but no antibody, are used as a background control. Wells are washed twice with PBS Tween 0.1% to remove free SP1 antibodies, and the cells are incubated at room temp for 60−90 min in LI-COR goat antirabbit IRDyeTM 800CW (1:1000) and DRAQ5 DNA dye diluted in LI-COR blocking buffer containing 0.1% Tween-20 and 0.01% SDS. Cells are then washed with 0.1%Tween-20/PBS three times. Plates are scanned on a LI-COR Odyssey infrared imaging system.
Sellecks Brilanestrant (GDC-0810) Ha sido citado por 2 Publicaciones
G1T48, an oral selective estrogen receptor degrader, and the CDK4/6 inhibitor lerociclib inhibit tumor growth in animal models of endocrine-resistant breast cancer.
[ Breast Cancer Res Treat, 2020, 10.1007/s10549-020-05575-9]
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