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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
BMS-378806 (BMS 806) inhibe selectivamente la unión de HIV-1 gp120 al receptor CD4 con una EC50 de 0,85-26,5 nM en el virus.
Objetivos
CD4-gp120 interactions
0.85 nM-26.5 nM(EC50)
In vitro
BMS-806, un derivado de 7-azaindol, se une a gp120 e interfiere con la interacción de la proteína de superficie del VIH gp120 con el receptor CD4 de la célula huésped. BMS-806 inhibe un panel de cepas de HIV-1 trópicas para macrófagos y células T, que son cepas de laboratorio que utilizan los correceptores CCR5 (M-trópico) o CXR4 (T-trópico) para entrar en las células y se clasifican como subtipos B. La solubilidad acuosa de la forma cristalina de BMS-806 (BMS 378806) es de 170 μg/mL. La solubilidad de BMS-806 es de 1,3 mg/mL a pH=2,1 y 3,3 mg/mL a pH=11, un perfil de solubilidad que revela la naturaleza anfótera de BMS-806 y estima el pKa de la forma protonada en 2,9, mientras que el de la base libre es de aproximadamente 9,6. BMS-806 compite con la unión de CD4 soluble a una forma monomérica de gp120 en un ensayo ELISA con IC50 = ~ 100 nM. BMS-806 es específico para el HIV-1, sin actividad inhibidora significativa contra HIV-2, SIV, MuLV, RSV, HCMV, BVDV, VSV y el virus de la gripe, observada a concentraciones que oscilan entre 10 y 30 μM y sin citotoxicidad manifiesta hacia las células huésped, con valores de CC50 > 225 μM. BMS-806 se une directamente a gp120 con una estequiometría de aproximadamente 1:1, con una afinidad de unión similar a la del CD4 soluble. El sitio diana potencial de BMS-806 se localiza en una región específica dentro del bolsillo de unión de CD4 de gp120 utilizando variantes de HIV-1 gp120 que portan sustituciones resistentes seleccionadas por el compuesto o mutaciones del sitio de contacto gp120-CD4.
In vivo
Cuando se administra BMS-806, se observan aumentos dosis-proporcionales en el AUC y la Cmax. En ratas, perros y monos, los niveles plasmáticos del fármaco superaron las concentraciones requeridas para inhibir a la mitad la replicación viral in vitro. El volumen de distribución de BMS-806 oscila entre 0,4 y 0,6 L/kg, lo que indica una partición más allá del plasma; sin embargo, el examen de los niveles cerebrales en la rata reveló una penetración mínima en el SNC. BMS-806 es estable en sangre humana, de rata, perro y mono a 37 °C durante una incubación de 2 horas. Las relaciones de concentración sangre-plasma en humanos, ratas, perros y monos son 1,1, 0,77, 1,2 y 0,92 (n=3), respectivamente, lo que sugiere que BMS-806 se distribuye aproximadamente en la misma medida entre el plasma y las células sanguíneas. El aclaramiento humano de BMS-806 predicho a partir de microsomas es de 9,2 ml/min/kg (46% del flujo sanguíneo hepático).
En general, las células huésped se infectan con HIV-1 a una multiplicidad de infección (MOI) de 0,005 dosis infecciosas en cultivo tisular al 50% (TCID50)/célula, seguido de una incubación en presencia de inhibidores diluidos en serie durante 4 a 7 días. Los rendimientos virales se cuantifican utilizando un ensayo de RT o un ensayo inmunoenzimático (ELISA) p24 (NEN). Los resultados de al menos tres experimentos se utilizan para calcular las concentraciones efectivas al 50% (EC50s). Las EC50s de IDV, SQV, RTV y NFV se comparan con las de BMS-806 utilizando la prueba de Dunnett. Estas comparaciones se realizan por separado dentro de cada sistema de ensayo. La prueba de Dunnett se utiliza para reducir la probabilidad de resultados falsos positivos cuando se comparan varios tratamientos con un control. Los límites de confianza para los aumentos de veces en las EC50s observados cuando el mismo fármaco se prueba en dos sistemas de ensayo diferentes se calculan utilizando el teorema de Fieller. El uso de este teorema es necesario porque se sabe que las razones de los parámetros (en este caso, las EC50s) no siguen una distribución de probabilidad estándar, como la distribución normal. Los números dentro del intervalo de confianza no son significativamente diferentes del aumento de veces observado al nivel del 95%.
To determine cytotoxicity, MT-2 cells are incubated in the presence of serially diluted BMS-806 for 6 days and cell viability is quantitated using an XTT [2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl-2H-tetrazolium-5-carboxanilide] assay to calculate the 50% cytotoxic concentrations (CC50s).
Sellecks BMS-378806 Ha sido citado por 6 Publicaciones
The membrane-proximal external region of human immunodeficiency virus (HIV-1) envelope glycoprotein trimers in A18-lipid nanodiscs
[ Commun Biol, 2025, 8(1):442]
Asymmetric Structures and Conformational Plasticity of the Uncleaved Full-Length Human Immunodeficiency Virus Envelope Glycoprotein Trimer
[ J Virol, 2021, 95(24):e0052921]
Long-Acting BMS-378806 Analogues Stabilize the State-1 Conformation of the Human Immunodeficiency Virus (HIV-1) Envelope Glycoproteins.
[ J Virol, 2020, 10.1128/JVI.00148-20]
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