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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO
40%PEG300
5%Tween80
50%ddH2O
Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.
0.430mg/ml
(0.99mM)
Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 8.6 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution
5% DMSO
95% Corn oil
Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.
0.350mg/ml
(0.81mM)
Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 7 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
BMS-911543 es un inhibidor potente y selectivo de JAK2 con una IC50 de 1,1 nM, ~350, 75 y 65 veces más selectivo para JAK1, JAK3 y TYK2, respectivamente. Fase 1/2.
Objetivos
JAK2 (Cell-free assay)
SET-2 (Cell-free assay)
TYK2 (Cell-free assay)
JAK3 (Cell-free assay)
1.1 nM
60 nM
66 nM
75 nM
In vitro
BMS-911543 muestra una potente actividad antiproliferativa en las líneas celulares SET-2, así como en las líneas celulares diseñadas BaF3-V617F (ambas dependientes de la vía JAK2), con valores de IC50 de 60 y 70 nM, respectivamente. La actividad antiproliferativa de este compuesto en las células SET-2 y BaF3-V617F se correlaciona con una actividad similar en pSTAT5 constitutivamente activo (IC50 80 y 65 nM, respectivamente). En contraste, las líneas celulares no dependientes de JAK2 (A549, MDA-MB-231, MiaPaCa-2) son significativamente menos sensibles al tratamiento con el inhibidor. La excelente selectividad bioquímica frente a JAK1/3 se traduce en una buena selectividad celular y funcional en un ensayo de proliferación de linfocitos T mediada por IL-2 (IC50 990 nM). Además, las líneas celulares que dependen de otros miembros de la familia JAK, incluidas las células CTLL2 y las células BaF3 parentales estimuladas con IL-3, muestran una actividad antiproliferativa débil para este compuesto químico (IC50 2,9 y 3,5 μM, respectivamente).
In vivo
BMS-911543 suprime los niveles de pSTAT5 (mediados por JAK2 de tipo salvaje) en relación con el control del vehículo cuando se estimula con trombopoyetina (TPO) en un modelo farmacodinámico en ratones. Las respuestas son dosis-dependientes y resultan en una normalización casi completa de los niveles de pSTAT5 durante 18 h con la dosis oral más alta de 30 mg/kg. Con una dosis oral intermedia de 10 mg/kg, se observa una reducción de aproximadamente el 65% hasta 18 h, mientras que con la dosis de 5 mg/kg, se logra una reducción de aproximadamente el 50% en pSTAT5 durante 8 h. Las reducciones observadas de pSTAT5 se correlacionan con las exposiciones de este compuesto, con valores de AUC0–8h de 23, 41 y 109 μM·h, respectivamente, para niveles de dosis de 5, 10 y 30 mg/kg. Además, este compuesto químico demuestra un efecto PD potente y sostenido (2 mg/kg hasta 7 h) al bloquear la formación de pSTAT5 en ratones injertados con células SET-2 humanas que albergan la mutación JAK2-V617F. La biodisponibilidad oral absoluta en solución es >50% en ratones, ratas, perros y monos. Además, la absorción de este compuesto no se ve significativamente afectada por la disolución de partículas (formulación en suspensión), con una biodisponibilidad relativa (frente a la solución) de aproximadamente el 60% en ratas y aproximadamente el 100% en perros.
Sellecks BMS-911543 Ha sido citado por 6 Publicaciones
Novel JAK Inhibitors to Reduce Graft-Versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in a Preclinical Mouse Model
[ Molecules, 2024, 29(8)1801]
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