Lifirafenib (BGB-283)

N.º de catálogoS7926 Lote:S792601

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Datos técnicos

Fórmula

C25H17F3N4O3
Peso molecular 478.42 Número CAS 1446090-79-4
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (198.57 mM)
Ethanol 95 mg/mL (198.57 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.

 2.300mg/ml (4.81mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 46 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
Clear solution
5% DMSO 95% Corn oil

Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.

 0.790mg/ml (1.65mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 15.8 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Lifirafenib (BGB-283, Beigene-283) inhibe potentemente las quinasas de la familia RAF y las actividades del EGFR en ensayos bioquímicos, con valores de IC50 de 23, 29 y 495 nM para el dominio de la quinasa recombinante BRAFV600E, EGFR y el mutante EGFR T790M/L858R.
Objetivos
WT A-RAF
(Cell-free assay)		 C-RAF (Y340/341D)
(Cell-free assay)		 BRAF(V600E)
(Cell-free assay)		 EGFR
(Cell-free assay)		 BRAF WT
(Cell-free assay)		 Ver más
1 nM 7 nM 23 nM 29 nM 32 nM
In vitro

Lifirafenib (BGB-283) inhibe potentemente la fosforilación de ERK activada por BRAFV600E y la proliferación celular in vitro. Demuestra citotoxicidad selectiva e inhibe preferentemente la proliferación de células cancerosas que albergan la mutación/amplificación de BRAFV600E y EGFR. En líneas celulares de cáncer colorrectal con BRAFV600E, este compuesto inhibe eficazmente la reactivación de EGFR y la proliferación celular mediada por EGFR. Demuestra citotoxicidad selectiva para líneas celulares que albergan mutaciones de BRAFV600E o EGFR. En células A431, inhibe la autofosforilación de EGFR inducida por EGF en Tyr1068 de manera dependiente de la dosis. En células de cáncer colorrectal WiDr, se demuestra que es capaz de inhibir la activación por retroalimentación de la señalización de EGFR y logra una inhibición sostenida de pERK.
In vivo

El tratamiento con Lifirafenib (BGB-283) conduce a la inhibición del crecimiento tumoral dependiente de la dosis, acompañada de regresiones tumorales parciales y completas, tanto en xenoinjertos tumorales colorrectales humanos derivados de líneas celulares como primarios que albergan la mutación BRAFV600E. Es altamente eficaz en modelos de xenoinjertos de cáncer colorrectal BRAF(V600E), incluidos HT29, Colo205 y dos xenoinjertos tumorales primarios que albergan la mutación BRAFV600E. Además, este compuesto muestra una eficacia convincente en un modelo de xenoinjerto WiDr donde se demuestra que la reactivación del EGFR se induce tras la inhibición de BRAF. Induce la regresión tumoral en HCC827 pero no en el xenoinjerto A431. BGB-283 inhibe la fosforilación de ERK1/2 y EGFR y muestra una potente actividad antitumoral en xenoinjertos tumorales WiDr. Inhibe potentemente la fosforilación de MEK y ERK y la expresión de DUSP6 in vivo cuando se dosifica repetidamente. No hay diferencias detectables en la fosforilación de AKT.

Protocolo (de referencia)

Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    A375 cells

  • Concentraciones

    0.03, 1, 10 μM

  • Tiempo de incubación

    3 days

  • Método

    The number of cells seeded per well of a 96-well plate is optimized for each cell line to ensure logarithmic growth over the 3 days treatment period. Cells are left to attach for 16 hours and then treated with a 10-point dilution series of Lifirafenib (BGB-283) in duplicate. Following a 3-day exposure to the compound, a volume of CellTiter-Glo reagent equal to the volume of cell culture medium present in each well is added. Mixture is mixed on an orbital shaker for 2 minutes to allow cell lysing, followed by 10 minutes incubation at room temperature to allow development and stabilization of luminescent signal. Luminescent signal is measured
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    NOD/SCID and BALB/c nude mice

  • Dosificaciones

    2.5 to 30 mg/kg

  • Administración

    p.o.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26208524/

Sellecks Lifirafenib (BGB-283) Ha sido citado por 6 Publicaciones

BRAFΔβ3-αC in-frame deletion mutants differ in their dimerization propensity, HSP90 dependence, and druggability [ Sci Adv, 2023, 9(35):eade7486] PubMed: 37656784
NOTCH signaling limits the response of Low Grade Serous Ovarian Cancers to MEK inhibition [ Mol Cancer Ther, 2022, MCT-22-0004] PubMed: 36198031
Multiple Low Dose Therapy as an Effective Strategy to Treat EGFR Inhibitor-Resistant NSCLC Tumours [ Nat Commun, 2020, 11(1):3157] PubMed: 32572029
Low-Dose Vertical Inhibition of the RAF-MEK-ERK Cascade Causes Apoptotic Death of KRAS Mutant Cancers [ Cell Rep, 2020, 31(11):107764] PubMed: 32553168
Genetic Heterogeneity of BRAF Fusion Kinases in Melanoma Affects Drug Responses. [ Cell Rep, 2019, 29(3):573-588] PubMed: 31618628
A novel anti-melanoma SRC-family kinase inhibitor. [ Oncotarget, 2019, 10(23):2237-2251] PubMed: 31040916

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