Baricitinib (LY3009104)

Baricitinib (LY3009104) inhibe la fosforilación de STAT3 (pSTAT3) estimulada por IL-6 y la producción subsiguiente de la quimiocina MCP-1 con valores de IC50 de 44 nM y 40 nM, respectivamente, en PBMCs. Este compuesto también inhibe pSTAT3 estimulado por IL-23 con una IC50 de 20 nM en linfocitos T ingenuos aislados. [1]

Baricitinib (LY3009104) inhibe la fosforilación de STAT3 estimulada por IL-6 en sangre total con una IC50 de 128 nM. Se espera que este compuesto (10 mg/kg p.o.) inhiba la señalización JAK1/2 (en ≥50%) en ratas durante aproximadamente 8 horas. Él (10 mg/mL, p.o.) inhibe las puntuaciones de la enfermedad de manera dosis-dependiente en ratas con enfermedad establecida en el modelo de artritis adyuvante. Este tratamiento, en comparación con el vehículo, inhibe el aumento de los volúmenes de las patas traseras durante las 2 semanas de tratamiento en un 50% con una dosis de 1 mg/kg y en >95% con dosis de 3 mg/kg o 10 mg/kg. El compuesto, en comparación con el vehículo, también inhibe la puntuación compuesta de infiltrado inmune, edema y apariencia del tejido periarticular en un 27% con una dosis de 1 mg/kg, 64% con dosis de 3 mg/kg y 82% con dosis de 10 mg/kg en ratas con enfermedad establecida en el modelo de artritis adyuvante. Reduce la resorción ósea en un 15%, 61% y 67% con el aumento del nivel de dosis (1, 3 y 10 mg/kg) en ratas con enfermedad establecida en el modelo de artritis adyuvante. Este químico (10 mg/kg, diariamente durante 2 semanas, p.o.) produce mejoras radiográficas con la restauración de la arquitectura y apariencia normales del tobillo y los tarsos en ratas con enfermedad establecida en el modelo de artritis adyuvante. Reduce los niveles de pSTAT3 de manera dosis- y tiempo-dependiente en la sangre periférica de animales con rAIA. Este agente (10 mg/mL, p.o.) mejora una puntuación compuesta de daño articular en un 47% en el modelo murino de CIA. Él (10 mg/kg) reduce el pannus (74%) y el daño óseo (78%) y mejora el daño del cartílago (43%) y los signos de inflamación (33%), lo que resulta en una mejora del 53% en una puntuación agregada de la enfermedad en el modelo murino de artritis inducida por anticuerpos de colágeno (CAIA). El compuesto (10 mg/kg) inhibe la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado en un 48% tanto en los modelos CIA como CAIA. [1]

Es eficaz en pacientes con artritis reumatoide activa refractarios a fármacos modificadores de la enfermedad y productos biológicos. [2]

Inhibe preferentemente JAK1 y JAK2, con una selectividad 10 veces mayor que Tyk2 y 100 veces mayor que JAK3. Los efectos observados de GLPG-0634 sobre el ACR20, aunque en un estudio más pequeño, parecen ser al menos tan buenos como los observados con tofacitinib y superiores a los de Baricitinib, ya que este químico solo afecta moderadamente los valores de ACR20 en los estudios clínicos de fase IIa. [3]

Tiene el efecto secundario limitante de la dosis de inducir anemia, que se ha atribuido a sus efectos sobre JAK2, pero ha demostrado claramente su eficacia. [4]

• Ensayos bioquímicos

  Los ensayos enzimáticos para Baricitinib (LY3009104) se realizan utilizando un ensayo de fluorescencia resuelta en el tiempo homogéneo con dominios quinasa recombinantes marcados con epítopos (JAK1, 837-1142; JAK2, 828-1132; JAK3, 718-1124; Tyk2, 873-1187) o enzima de longitud completa (cMET y Chk2) y sustrato peptídico. Cada reacción enzimática se realiza con o sin este compuesto (dilución de 11 puntos), enzima JAK, cMET o Chk2, 500 nM (100 nM para Chk2) de péptido, ATP (a la Km específica para cada quinasa o 1 mM) y 2.0 % de DMSO en tampón de ensayo. El valor de IC50 calculado es la concentración de este compuesto requerida para la inhibición del 50 % de la señal fluorescente.

• Modelos animales

  Collagen-induced arthritis (CIA) mice

• Dosificaciones

  10 mg/mL

• Administración

  orally