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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
AZD8186 es un potente y selectivo inhibidor de PI3Kβ y PI3Kδ con un IC50 de 4 nM y 12 nM, respectivamente. Fase 1.
Objetivos
PI3Kβ (Cell-free assay)
PI3Kδ (Cell-free assay)
PI3Kα (Cell-free assay)
4 nM
12 nM
35 nM
In vitro
AZD8186 inhibe potentemente p-Akt en células MDA-MB-468 sensibles a la inhibición de PI3Kβ y células Jeko B sensibles a la inhibición de PI3Kδ con un IC50 de 3 nM y 4 nM, respectivamente. Este compuesto muestra una actividad de inhibición del crecimiento preferente en la mayoría de las líneas celulares deficientes en PTEN con un GI50 de <1 μM.
In vivo
En ratones nude portadores de xenoinjertos de tumores de próstata PC3 deficientes en PTEN, AZD8186 (100 mg/kg, p.o.) inhibe fuertemente los niveles de fosforilación de Akt y causa una inhibición significativa del crecimiento tumoral. Cuando se usa en combinación con ABT, este compuesto (60 mg/kg, p.o.) resulta en una inhibición completa del crecimiento tumoral. En los modelos murinos de TNBC nulos para PTEN HCC70 y MDA-MB-468, y los modelos de próstata HID28, este químico (50 mg/kg, p.o.) también inhibe el crecimiento de los tumores. La terapia combinada que utiliza este compuesto con la privación de andrógenos resulta en una regresión tumoral duradera, que persistió después del cese del tratamiento.
Ensayos enzimáticos de PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ y PI3Kδ
La inhibición de las isoformas recombinantes humanas de PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ y PI3Kδ se evalúa utilizando un kit de ensayo Kinase-Glo Plus. Se construyen curvas de concentración-respuesta semilogarítmicas de 12 puntos con una concentración máxima de 100 μM dispensando compuestos solubilizados en DMSO en microplacas blancas de 384 pocillos de unión media utilizando un Echo 555. Se añaden 3 μL del PI3K apropiado en tampón Tris (50 mM Tris pH 7,4, 0,05 % CHAPS, 2,1 mM DTT y 10 mM MgCl2). La placa se cubre y se incuba previamente con el compuesto durante 20 minutos antes de la adición de 3 μL de solución de sustrato que contiene PIP2 y ATP. La reacción enzimática se detiene después de 80 minutos mediante la adición de la solución de detección Kinase Glo. Las placas se cubren y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de leer la señal de luminiscencia utilizando un lector de placas PHERAstar. Las concentraciones finales de DMSO, ATP y PIP2 en el ensayo son del 2 %, 8 μM y 80 μM, respectivamente. Las concentraciones finales de PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ y PI3Kδ son respectivamente 20 nM, 20 nM, 45 nM y 30 nM. Para PI3Kα, PI3Kβ y PI3Kδ, la concentración de enzima activa se determina como se describe en la sección de determinación del límite de unión estrecha del ensayo enzimático. Para PI3Kγ, la concentración de enzima se determina mediante el ensayo de Bradford. Los valores de IC50 se calculan utilizando Genedata Screener.
Cells are seeded in 96-well plates, at a density to allow for logarithmic growth during the 72 hour assay, and incubated overnight at 37°C, 5% CO2. Cells are treated with AZD8186 (30 to 0.003 μM) for 72 hours and cell proliferation measured by MTS. The CellTiter Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay reagent is used in accordance with the manufacturer’s protocol and Absorbance measured with Tecan Ultra instrument. Pre-dose measurements are made and the concentration needed to reduce the growth of treated cells to half that of untreated cells (GI50) values are determined.
Combined inhibition of CDK4/6 and AKT is highly effective against the luminal androgen receptor (LAR) subtype of triple negative breast cancer
[ Cancer Lett, 2024, 604:217219]
A high-content microscopy drug screening platform for regulators of the extracellular digestion of lipoprotein aggregates by macrophages
[ bioRxiv, 2024, 2024.09.26.615160]
Vertical Inhibition of the RAF-MEK-ERK Cascade Induces Myogenic Differentiation, Apoptosis, and Tumor Regression in H/NRASQ61X Mutant Rhabdomyosarcoma
[ Mol Cancer Ther, 2022, 21(1):170-183]
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