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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
Zorifertinib (AZD3759) es un potente inhibidor de EGFR, activo por vía oral y que penetra el SNC, con valores de IC50 de 0,3 nM, 0,2 nM y 0,2 nM para EGFR (WT), EGFR (L858R) y EGFR (exón 19Del), respectivamente. Este compuesto se encuentra en Fase 1.
Objetivos
EGFR (L858R) (Cell-free assay)
EGFR (exon 19Del) (Cell-free assay)
EGFR (WT) (Cell-free assay)
0.2 nM
0.2 nM
0.3 nM
In vitro
En células H3255 (L858R), Zorifertinib (AZD3759) inhibe la fosforilación de EGFR con una IC50 de 7,2 nM. Este compuesto mostró un efecto inhibidor sobre la vía de pEGFR y la proliferación de células derivadas de la mutación de EGFR PC-9 y H3255 con IC50 de 7,7 nM y 7 nM respectivamente, pero ninguna actividad significativa contra la proliferación de células H838.
In vivo
Zorifertinib (AZD3759) muestra una buena biodisponibilidad oral en perros y penetra extensamente en el cerebro de monos. En un modelo de metástasis cerebral PC-9 (Exon19Del), este compuesto (15 mg/kg) causa una eficacia antitumoral significativa dependiente de la dosis.
Determinación de IC50 de compuestos contra enzimas EGFR
La potencia de inhibición de Zorifertinib (AZD3759) contra las enzimas EGFR WT y mutantes se evalúa utilizando el enfoque de fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea de CisBio (HTRF, Cat No. 62TK0PEJ) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las concentraciones finales de enzima utilizadas en este ensayo son 0,1 nM, 0,03 nM y 0,026 nM para EGFR de tipo salvaje, L858R y Exon19Del, respectivamente, y se aplican 0,8 μM, 4 μM y 25 μM de ATP, correspondientes a los valores de Km de las enzimas EGFR. En resumen, 3 μL de ATP y 2 μM de sustrato peptídico de biotina-TK se incuban en presencia o ausencia de un compuesto diluido en serie a temperatura ambiente en placas de ensayo de poliestireno blanco Greiner de 384 pocillos. La reacción se inicia con la adición de 3 μL de quinasa que podría fosforilar el péptido sustrato, y el tampón de ensayo contiene 1 mM de DTT, 5 mM de MgCl2, 1 mM de MnCl2 y 0,01% de CHAPS. Después de 30 minutos de incubación, la reacción se detiene con la adición de 6 μl de mezcla de reactivo de detección que contiene 250 nM de Strep-XL665 y TK Ab Europium Cryptate diluidos en tampón de detección. Las placas se incuban durante 1 h antes de que la fluorescencia se mida a 615 nm y 665 nm, respectivamente, con una longitud de onda de excitación de 320 nm mediante el lector multietiqueta EnVision de Perkin Elmer utilizando los ajustes HTRF estándar. La relación de señal calculada de 665 nm/615 nm es proporcional a la actividad de la quinasa. La concentración de este compuesto que produce un 50% de inhibición de la quinasa respectiva (IC50) se calcula utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros.
PC-9 (exon 19Del), H3255 (L858R) and H838 (wt) cells
Concentraciones
~30 mM
Tiempo de incubación
72 h
Método
Zorifertinib (AZD3759) cell proliferation is determined by MTS methods. Briefly, cells are seeded in 96-well plates (at a density to allow for logarithmic growth during the 72-hour assay) and incubated overnight at 37 °C and 5% CO2. Cells are then exposed to concentrations of this compound ranging from 30 to 0.0003 mM for 72 hours. For the MTS endpoint, cell proliferation is measured by the CellTiter AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay reagent in accordance with the manufacturer’s protocol. Absorbance is measured with a Tecan Ultra instrument. Predose measurements are made, and concentration needed to reduce the growth of treated cells to half that of untreated cells (GI50) values are determined using absorbance readings.
Sellecks Zorifertinib (AZD3759) Ha sido citado por 6 Publicaciones
A Novel Network Pharmacology Strategy Based on the Universal Effectiveness-Common Mechanism of Medical Herbs Uncovers Therapeutic Targets in Traumatic Brain Injury
[ Drug Des Devel Ther, 2024, 18:1175-1188]
Aurora kinase blockade drives de novo addiction of cervical squamous cell carcinoma to druggable EGFR signalling
[ Oncogene, 2022, 10.1038/s41388-022-02256-3]
YH25448, an Irreversible EGFR-TKI with Potent Intracranial Activity in EGFR Mutant Non-Small Cell Lung Cancer
[ Clin Cancer Res, 2019, 25(8):2575-2587]
Brain distribution of a panel of EGFR inhibitors using cassette-dosing in wild-type and Abcb1/Abcg2 deficient mice
[Kim M Drug Metab Dispos, 2019, 10.1124/dmd.118.084210]
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