Avitinib (Abivertinib)

AC0010 inhibe selectivamente las mutaciones activas de EGFR y T790M con un aumento de hasta 298 veces en la potencia en comparación con el EGFR de tipo salvaje. AC0010 inhibió selectivamente la fosforilación de EGFR mutante con valores IC50 de 7,3 nM y 2,8 nM en células NCI-H1975 y NIH/3T3_TC32T8, aproximadamente 115 y 298 veces más sensibles que la inhibición de EGFR de tipo salvaje en A431. El análisis de inmunotransferencia confirmó que AC0010 inhibió potentemente la fosforilación de EGFR-Tyr1068 en células NCI-H1975, y la relación de selectividad es de 65 veces para las células NCI-H1975 frente a las células A431. Además de la inhibición de la fosforilación de EGFR-Tyr1068, AC0010 inhibió la fosforilación de los objetivos corriente abajo Akt y ERK1/2, dos quinasas importantes implicadas en la proliferación y supervivencia de células cancerosas, en células NCI-H1975 y HCC827. La selectividad de AC0010 también se evaluó probando su actividad contra un panel de 349 quinasas. A una concentración de 1 μM, AC0010 exhibió una inhibición superior al 80% en 33 de 349 ensayos de quinasas únicos (9,5%). Los objetivos de quinasa con una inhibición superior al 80% incluyen JAK3, BTK y 5 miembros de la familia TEC. Sin embargo, a nivel celular, la potencia inhibidora de la quinasa es mucho menor que con el ensayo enzimático. Se observó una inhibición mucho más débil en los ensayos celulares de BTK y JAK3 con valores IC50 de 59 nM y 360 nM. Cuando se probó contra un panel seleccionado de 55 dianas moleculares clave, incluidos receptores, canales iónicos y transportadores, AC0010 (1 μM) inhibió 5 de 55 dianas con más del 50% de inhibición de la unión de radioligandos, incluidos Adenosina A3, canal de calcio tipo L (Cav1.2), transportador de dopamina, 5-HT2A y 5-HT2B. Sin embargo, en ensayos funcionales basados en células, no se detectó inhibición para las 5 dianas anteriores, lo que implica que el riesgo de unión inespecífica de AC0010 es mínimo a concentraciones farmacológicamente relevantes[1].

En un modelo de xenoinjerto, la administración oral de AC0010 a una dosis diaria de 500 mg/kg resultó en una remisión completa de los tumores con mutaciones activas de EGFR y T790M durante más de 143 días sin pérdida de peso. Para el análisis PK, después de la administración intravenosa de 10 mg/kg de AC0010 en modelos de xenoinjerto NCI-H1975, la depuración corporal total y el volumen de distribución de AC0010 se estimaron en 5,91 L/h/kg y 14,76 L/kg, respectivamente. La vida media de eliminación (t1/2) de AC0010 fue de aproximadamente 1,73 horas, lo que indica que AC0010 se distribuye rápidamente en los tejidos, incluidos los tejidos tumorales. Después de la administración oral de 12,5 mg/kg, 50 mg/kg y 200 mg/kg de AC0010 durante 1 día o 8 días consecutivos, AC0010 se absorbió con un Tmax de 1 a 2 horas y una biodisponibilidad del 15,9-41,4%. AC0010 y sus metabolitos no muestran efectos fuera del objetivo ni lesiones cutáneas en modelos animales[1]. Avitinib es bien tolerado y eficaz en pacientes con CPNM EGFR T790m(+). Su concentración en el líquido cefalorraquídeo es baja y la penetrabilidad de la BHE es débil. Pero aún así mostró un buen control de las metástasis cerebrales (BM)[2].

• Ensayo de actividad quinasa in vitro

  El ensayo de actividad quinasa fue realizado por el proveedor de servicios, Reaction Biology Corp (Malvern, PA, EE. UU.). Para el ensayo de cribado de dosis única, se utilizó una concentración de AC0010 de 1 µM o 10 µM. Para las determinaciones de valores de IC50, se estableció un gradiente de 10 concentraciones de 5,1x10^-11-1,0x10^-6 mol/L para los compuestos probados. La estaurosporina sirvió como compuesto de control para monitorear la calidad del ensayo para las determinaciones de valores de IC50 y el ensayo de actividad quinasa de una dosis.

• Líneas celulares

  NCI-H1975, HCC827, A431 and NIH/3T3_TC32T8 cells

• Concentraciones

  --

• Tiempo de incubación

  72 h

• Método

  Cell proliferation was assayed by a cell viability reagent, WST-1. Cells were seeded at optimal density onto 96-well plates and incubated for 24 hours, followed by compound treatment for 72 hours. Cell viability was then assayed by incubating cells with WST-1 reagent for 2~3 hrs.

• Modelos animales

  Nu/Nu nude mice

• Dosificaciones

  12.5 mg/kg, 50 mg/kg and 500 mg/kg

• Administración

  oral