Xevinapant (AT406)

N.º de catálogoS2754 Lote:S275402

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Datos técnicos

Fórmula

C32H43N5O4
Peso molecular 561.71 Número CAS 1071992-99-8
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 112 mg/mL (199.39 mM)
Ethanol 112 mg/mL (199.39 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Xevinapant (AT406, ARRY-334543, Debio1143, SM-406) es un potente mimético de Smac y un antagonista de IAP (inhibidor de la proteína de Apoptosis a través de E3 Ligase ), uniéndose a XIAP-BIR3, cIAP1-BIR3 y cIAP2-BIR3 con Ki de 66,4 nM, 1,9 nM y 5,1 nM, afinidades 50 a 100 veces mayores que el péptido Smac AVPI. Fase 1.
Objetivos
cIAP1-BIR3
(cell-free assay)		 cIAP2-BIR3
(cell-free assay)		 XIAP-BIR3
(cell-free assay)
1.9 nM(Ki) 5.1 nM(Ki) 66.4 nM(Ki)
In vitro AT-406 es un mimético de Smac y parece imitar de cerca el péptido AVPI tanto en los enlaces de hidrógeno como en las interacciones hidrofóbicas con XIAP, con contactos hidrofóbicos adicionales con W323 de XIAP. AT-406 es más sensible a estas IAPs que el péptido Smac AVPI con afinidades de unión 50-100 veces mayores. AT-406 (a 1 μM) restaura completamente la actividad de la caspasa-9, que es suprimida por 500 nM de XIAP BIR3 en un sistema libre de células. En células MDA-MB-231, AT-406 induce una rápida degradación celular de cIAP1 y también precipita la proteína XIAP celular. AT-406 inhibe eficazmente muchas líneas celulares de cáncer humano y muestra IC50 de 144 y 142 nM en células MDA-MB-231 y células ováricas SK-OV-3, con baja toxicidad contra células epiteliales mamarias humanas de tipo normal MCF-12F y células epiteliales prostáticas humanas normales primarias. AT-406 induce Apoptosis en células MDA-MB-231 al inducir la activación de la caspasa-3 y la escisión de PARP.
In vivo AT-406 tiene buenas propiedades farmacocinéticas (PK) y biodisponibilidad oral en ratones, ratas, primates no humanos y perros. En el xenoinjerto MDA-MB-231, AT-406 induce eficazmente la degradación de cIAP1 y el procesamiento de procaspasa-8, la escisión de PARP en tejidos tumorales a 100 mg/kg con buena tolerancia incluso a 200 mg/kg. AT-406 induce una inhibición significativa del crecimiento tumoral con un p de 0.0012 a 100 mg/kg.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[1]
  • Ensayos basados en polarización de fluorescencia para proteínas XIAP, cIAP1 y cIAP2 BIR3

    FL-AT-406 (el AT-406 marcado fluorescentemente) se emplea para desarrollar un conjunto de nuevos ensayos de FP para la determinación de las afinidades de unión de los miméticos de Smac a las proteínas XIAP, cIAP-1 y cIAP-2 BIR3. El valor de Kd de FL-AT-406 a cada proteína IAP se determina mediante experimentos de titulación utilizando una concentración fija de FL-AT-406 y diferentes concentraciones de la proteína hasta la saturación completa. Los valores de polarización de fluorescencia se miden utilizando un lector de placas Infinite M-1000 en placas Microfluor 2 de 96 pocillos, negras, de fondo redondo. A cada pocillo, se añade FL-AT-406 (2, 1 y 1 nM para experimentos con XIAP BIR3, cIAP-1 BIR3 y cIAP-2 BIR3, respectivamente) y diferentes concentraciones de la proteína a un volumen final de 125 μL en el tampón de ensayo (100 mM fosfato de potasio, pH 7,5, 100 μg/mL γ-globulina bovina, 0,02% azida sódica, con 4% DMSO). Las placas se mezclan y se incuban a temperatura ambiente durante 2-3 horas con agitación suave. Los valores de polarización en unidades de milipolarización (mP) se miden a una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de emisión de 530 nm. Las constantes de disociación en equilibrio (Kd) se calculan ajustando los aumentos sigmoides de FP dependientes de la dosis en función de las concentraciones de proteína utilizando el software Graphpad Prism 5.0. En experimentos de unión competitiva para XIAP3 BIR3, AT-406 se incuba con 20 nM de proteína XIAP BIR3 y 2 nM de FL-AT-406 en el tampón de ensayo (100 mM fosfato de potasio, pH 7,5; 100 μg/mL γ-globulina bovina; 0,02% azida sódica). En experimentos de unión competitiva para la proteína cIAP1 BIR3, se utilizan 3 nM de proteína y 1 nM de FL-AT-406. En experimentos de unión competitiva para cIAP2 BIR3, se utilizan 5 nM de proteína y 1 nM de FL-AT-406. Para cada experimento de unión competitiva, los valores de polarización se miden después de 2-3 horas de incubación utilizando un lector de placas Infinite M-1000. El valor IC50, la concentración del inhibidor a la que el 50% del trazador unido es desplazado, se determina a partir de la gráfica utilizando un análisis de mínimos cuadrados no lineales. El ajuste de la curva se realiza utilizando el software PRISM. Se calcula un valor Ki para AT-406.
Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    MDA-MB-231 breast cancer and SK-OV-3 ovarian cancer cell lines

  • Concentraciones

    ~ 1 μM

  • Tiempo de incubación

    4 days

  • Método

    Cells are seeded in 96-well flat bottom cell culture plates at a density of (3-4) × 103 cells/well with AT-406 and incubated for 4 days. The rate of cell growth inhibition after treatment with different concentrations of AT-406 is determined by assaying with (2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium monosodium salt (WST-8). WST-8 is added to each well to a final concentration of 10%, and then the plates are incubated at 37 °C for 2−3 hours. The absorbance of the samples is measured at 450 nm using a TECAN ULTRA reader. Concentration of AT-406 that inhibited cell growth by 50% (IC50) is calculated by comparing absorbance in the untreated cells and the cells treated with AT-406.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    MDA-MB-231 xenograft tumors in severe combined immune deficiency (SCID) mice

  • Dosificaciones

    10 mg/kg (i.v.), 10 mg/kg (p.o.), 30 mg/kg (p.o.) and 100 mg/kg (p.o.)

  • Administración

    Administered via intravenously (i.v.) or oral gavage (p.o.)

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21443232/

Validación de productos por parte del cliente

<p>G, cells treated with the SM406 (1 μmol/L) for 48 hours were subjected to Western blotting.</p>

, , Cancer Res, 2015, 75(8):1736-48.

<p>(C) The U2OS cells were treated with TRAIL for 5 h, and with or without pre-treatment of A(AT406) for 1 h, and transient transfection with c-FLIP-siRNA for 24 h as indicated in the graph.</p>

, , Int J Oncol, 2016, 49(1):153-63.

<p>AT406 is cytotoxic to human pancreatic cancer cells. Panc-1 cells (A-C), Mia-PaCa-2 cells (D), primary human pancreatic cancer cells (“Primary Pan Can”, D) or epithelial HPDE6c7 cells (D) were either left untreated (“Ctrl”, same for all figures) or stimulated with applied concentrations of AT406 (10-1000 nM) for indicated periods of time, cell survival was tested by CellTiter-Glo luminescent assay (A and D) and the clonogenic assay (B); Cell proliferation was tested by BrdU incorporation assay (C). All values were expressed as mean ± SD. For each assay, n = 5. Experiments in this figure were repeated three times, and similar results were obtained. *p < 0.05 vs. group of “Ctrl”.</p>

, , Biochem Biophys Res Commun, 2016, 478(1):293-9.

HepG2 cells were treated with AT406 (10 μM) or plus OSI-027 (“OSI”, 100 nM), cells were further cultured for indicated periods of time, expression of listed proteins was tested by Western blotting assay (A). HepG2 cells transfected with scramble non-sense control siRNA (“NS-siRNA”) or Mcl-1 siRNA (“-1/-2”, 200 nM each, 24 hours) were stimulated with AT406 (10 μM) for indicated periods of time, Mcl-1 expression (B, upper panel); Cell viability (B, lower panel) and cell apoptosis (C) were tested. *indicated statistically significant differences as compared to “Ctrl” group. ##indicated statistically significant differences as compared to “NS-siRNA” group.

Datos de [ , , Oncotarget, 2017, 8(6):9466-9475 ]

Sellecks Xevinapant (AT406) Ha sido citado por 39 Publicaciones

Caspase 9-induced apoptosis enables efficient fetal cell ablation and disease modeling [ Nat Commun, 2025, 16(1):2572] PubMed: 40089478
The cancer-associated SF3B1K700E spliceosome mutation confers enhanced sensitivity to BV-6-induced cytotoxicity [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):476] PubMed: 40595498
Potentiating CAR-T bystander killing by enhanced Fas/FasL signaling mitigates antigen escape in heterogeneous tumors [ bioRxiv, 2025, 2025.09.22.677496] PubMed: 41040218
Complex IIa formation and ABC transporters determine sensitivity of OSCC to Smac mimetics [ Cell Death Dis, 2024, 15(11):855] PubMed: 39578442
Combination Treatment of Resistant Acute Promyelocytic Leukemia Cells with Arsenic Trioxide and Anti-Apoptotic Gene Inhibitors [ Pharmaceuticals (Basel), 2024, 17(11)1529] PubMed: 39598439
The Effect of Xevinapant Combined with Ionizing Radiation on HNSCC and Normal Tissue Cells and the Impact of Xevinapant on Its Targeted Proteins cIAP1 and XIAP [ Cells, 2023, 12(12)1653] PubMed: 37371123
Mycoplasma hyorhinis infection promotes TNF-α signaling and SMAC mimetic-mediated apoptosis in human prostate cancer [ Heliyon, 2023, 9(10):e20655] PubMed: 37867861
CD137 (4-1BB) requires physically associated cIAPs for signal transduction and antitumor effects [ Sci Adv, 2023, 9(33):eadf6692] PubMed: 37595047
CD4+ T cell-mimicking nanoparticles encapsulating DIABLO/SMAC mimetics broadly neutralize HIV-1 and selectively kill HIV-1-infected cells [ Theranostics, 2021, 11(18):9009-9021] PubMed: 34522224
Targeting c-IAP1, c-IAP2, and Bcl-2 Eliminates Senescent Glioblastoma Cells Following Temozolomide Treatment [ Cancers (Basel), 2021, 13(14)3585] PubMed: 34298797

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