ABL001 (Asciminib)

Asciminib (ABL001) es un inhibidor de Bcr-Abl potente y selectivo que mantiene la actividad en la mayoría de las mutaciones, incluida la T315I, con un mecanismo de acción alostérico distinto[1]. Se une a un sitio regulador típicamente ocupado por un grupo miristoílo en ABL de tipo salvaje e inhibe la actividad de la cinasa ABL a través de un mecanismo distinto de los inhibidores del sitio catalítico[2]. Este compuesto se une a un bolsillo en el dominio de la cinasa BCR-ABL que normalmente está ocupado por el N-terminal miristoilado de ABL1. Tras la fusión con BCR, este N-terminal miristoilado que sirve para autorregular la actividad de ABL1 se pierde. ABL001 imita funcionalmente el papel del N-terminal miristoilado ocupando su sitio de unión vacante y restaura la regulación negativa de la actividad de la cinasa. Inhibe selectivamente el crecimiento de células de leucemia mieloide crónica (LMC) y LLA Ph+ con potencias que oscilan entre 1 y 10 nM, mientras que las líneas celulares BCR-ABL negativas permanecieron inafectadas a concentraciones 1000 veces mayores[1]. Estudios de RMN y biofísicos confirman que se une potentemente (constante de disociación (Kd) = 0,5-0,8 nM) y selectivamente al bolsillo miristoílo de ABL1 e induce la conformación inactiva de la hélice C-terminal. Este compuesto carece de actividad contra más de 60 cinasas, incluida SRC, y es similarmente inactivo contra receptores acoplados a proteínas G, canales iónicos, receptores nucleares y transportadores. Por lo tanto, tiene una alta selectividad[3].

En el modelo de xenoinjerto de ratón KCL-22, Asciminib (ABL001) muestra una potente actividad antitumoral con regresión tumoral completa observada y una clara correlación dosis-dependiente con la inhibición de pSTAT5[1]. Tiene una absorción oral, un volumen de distribución y una vida media moderados en todas las especies. Este compuesto, como agente único, induce actividad antitumoral clínica y es bien tolerado hasta la fecha en un subgrupo de pacientes con leucemia mieloide crónica que han recibido tratamientos previos intensos. En cuanto a la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia, las CL (aclaramiento) son de 12, 16 y 6 mL/min/kg en ratones, ratas y perros después de una dosis intravenosa única de 1 mg/kg, 2 mg/kg y 1 mg/kg, respectivamente. En ratones y perros, los T_1/2term son de 1,1 y 3,7 h después de una dosis i.v. única de 1 mg/kg. En ratas, el T_1/2term es de 2,7 h después de una dosis i.v. única de 2 mg/kg. La biodisponibilidad oral en ratones y ratas es del 35 % y 27 % respectivamente cuando se administra a 30 mg/kg p.o. Mientras que en perros la BA oral es del 111 % (15 mg/kg, p.o)[3].

• Líneas celulares

  KCL-22 cells

• Concentraciones

  0-250 nM

• Tiempo de incubación

  1 h

• Método

  KCL-22 cells are treated across a range of concentrations of Asciminib (ABL001) for 1 hour. After treatment, cells are harvested, protein lysates generated and analyzed with Western Blots.

• Modelos animales

  Subcutaneous KCL-22 CML xenograft model (athymic nude mice, 6-8 weeks old)

• Dosificaciones

  7.5, 15 and 30 mg/kg

• Administración

  p.o or i.v