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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
ARS-853 es un inhibidor selectivo y covalente de KRAS(G12C) que inhibe la señalización impulsada por KRAS mutante al unirse a la oncoproteína unida a GDP y prevenir la activación. Este compuesto también induce apoptosis.
Objetivos
K-Ras(G12C) (in H358 cells)
2.5 μM
In vitro
El tratamiento de células KRASG12C con ARS-853 condujo a una inhibición dosis-dependiente y casi completa de la pulldown de KRAS mediada por CRAF-RBD (RBD) a partir de lisados, con una IC50 de aproximadamente 1 μmol/L. El tratamiento de células H358 con este compuesto resultó en una pérdida significativa de las interacciones KRAS–CRAF. De acuerdo con un estado inactivo de KRASG12C una vez unido a esta sustancia química, la señalización aguas abajo a través de las vías MAPK (incluyendo pMEK, pERK y pRSK) y PI3K (pAKT) fue inhibida por ella en células H358 y otras líneas celulares KRASG12C. La inhibición de la pulldown de RAF-RBD y la señalización aguas abajo de KRAS se mantuvo durante un período de 72 horas, acompañada de un arresto del ciclo celular en G1, pérdida de la expresión de Ciclina D1 y Rb, y un aumento del inhibidor del ciclo celular p27 KIP1. Además, se observaron características de apoptosis, incluyendo PARP escindida y aumentos en el ADN subdiploide, en células H358 después del tratamiento con este compuesto. No se observaron efectos sobre la unión de RAF-RBD o la señalización aguas abajo en células A549 (KRASG12S), y los efectos inhibidores de este en células H358 pudieron ser rescatados por la expresión ectópica de KRASG12V. KRASG12C es el objetivo covalente más potente de esta sustancia química entre más de 2.700 proteínas celulares y consistentemente encontramos que no ejerce efectos sobre la señalización o el crecimiento celular en células no KRASG12C a concentraciones hasta 10 veces mayores que su potencia en KRASG12C. Reacciona solo con el estado inactivo (unido a GDP), pero no con el estado activo (unido a GTP), de KRAS. Este compuesto redujo los niveles de KRAS-GTP y la fosforilación de ERK en células de riñón embrionario humano 293 (HEK293) o células H358 diseñadas para expresar KRASG12C pero no en aquellas que expresaban KRASG12C/A59G. Atrapa KRASG12C en una conformación unida a GDP al disminuir su afinidad por los factores de intercambio de nucleótidos.
KRASG12C mutant cells (H358) were treated with ARS853 for 5 hours. The effect on the level of active, or GTP-bound, KRAS was determined by a RAS-binding domain pull-down (RBD:PD) assay and immunoblotting with a KRAS-specific antibody.
Referencias
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26739882/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26841430/
Sellecks ARS-853 Ha sido citado por 5 Publicaciones
Real-time monitoring of the reaction of KRAS G12C mutant specific covalent inhibitor by in vitro and in-cell NMR spectroscopy
[ Sci Rep, 2023, 10.1038/s41598-023-46623-w]
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