ARN-509 (Apalutamide)

Apalutamide (ARN-509) (< 10 μM) inhibe la inducción o represión mediada por andrógenos de los niveles de expresión de ARNm para 13 genes endógenos, incluidos PSA y TMPRSS2, en la línea celular de cáncer de próstata LNCaP/AR. También inhibe el efecto proliferativo de R1881 (30 pM) en la misma línea celular. A 10 μM, este compuesto afecta la localización nuclear del AR y, por lo tanto, reduce la concentración de AR disponible para unirse a los elementos de respuesta a andrógenos (ARE) en las células LNCaP que expresan AR-EYFP. Es capaz de competir eficazmente con R1881 (1 nM) y prevenir que el AR se una a las regiones promotoras. Además, inhibe la transcripción mediada por VP16-AR inducida por R1881 con una IC50 de 0,2 μM en células Hep-G2 que expresan una proteína de fusión VP16-AR y un reportero de luciferasa impulsado por ARE. [1]

Apalutamide (ARN-509) (10 mg/kg/d, oral) inhibe el crecimiento tumoral con una disminución del índice proliferativo y un aumento de la tasa apoptótica en ratones inmunodeficientes machos castrados que albergan tumores de xenoinjerto LNCaP/AR-luc. Este compuesto inhibe el crecimiento tumoral de forma dosis-dependiente con la mayor eficacia a una dosis de 30 mg/kg/día en ratones inmunodeficientes machos castrados que albergan tumores de xenoinjerto LNCaP/AR-luc. La administración de 10 mg/kg/d durante 28 días da como resultado una reducción de 3 veces en el peso de las próstatas asociada con la falta de actividad secretora glandular y una reducción de 1,7 veces en el peso del epidídimo en perros machos adultos. El compuesto (10 mg/kg/d, oral) inhibe la proliferación celular de los tejidos prostáticos en perros machos adultos. [1] Es seguro y bien tolerado en 24 pacientes con CRPC metastásico que han progresado con tratamientos previos y las concentraciones plasmáticas máximas ocurrieron de 2 a 3 horas después de la administración. Este agente produce disminuciones duraderas del PSA en dosis que van de 30 a 300 mg en pacientes con CRPC metastásico. [2] Muestra una potente actividad anticancerígena e induce remisiones duraderas mucho después de la finalización de la terapia en modelos de ratón de cáncer de próstata resistente a la castración. [3]

• Líneas celulares

  LNCaP/AR prostate cancer cell line

• Concentraciones

  10 μM

• Tiempo de incubación

  48 hours

• Método

  Apalutamide (ARN-509) is added in a 16 μL volume to the RPMI culture medium after cells are incubated for 48 hours. For the antagonist mode assay, it is diluted in culture medium also containing 30 pM R1881. After 7 days' incubation, 16 μL of CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay is added and Relative Luminescence Units (RLUs) measured.

• Modelos animales

  Castrate male immunodeficient mice harboring LNCaP/AR-luc xenograft tumors

• Dosificaciones

  30 mg/kg/day

• Administración

  Orally