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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
Apremilast (CC-10004) es un potente inhibidor oralmente activo de la PDE4 y el TNF-α con una IC50 de 74 nM y 77 nM, respectivamente.
Objetivos
PDE4
TNF-α
74 nM
77 nM
In vitro
Apremilast es más potente para la inhibición de PDE4 en comparación con las enzimas hidrolizantes de cAMP o cGMP de otras familias de PDE. Este compuesto muestra un amplio patrón de actividad antiinflamatoria en una variedad de tipos celulares, inhibe la producción de TNF-α, IL-12 e IL-23, así como las respuestas de las células NK y los queratinocitos. Se ha encontrado que inhibe la producción de IL-8 inducida por zimosán en PMN con una IC50 de 94 nM. Este químico inhibe la expresión de CD18 y CD11b en PMN inducida por fMLF con una IC50 de 390 nM y 74 nM, respectivamente, e inhibe la adhesión de PMN a HUVECs inducida por fMLF con una IC50 de 150 nM. Inhibe la producción de TNF-α por queratinocitos, sin efecto sobre la viabilidad de las células queratinocíticas medida por los niveles de ATP intracelular. .
In vivo
Apremilast es estable en presencia de microsomas humanos (t1/2 > 60 min). Se une en un 90% a proteínas en plasma humano. La administración oral e intravenosa de este compuesto en ratas hembra mostró que tiene una buena farmacocinética con baja depuración, un volumen de distribución moderado y una biodisponibilidad oral del 64%. En un modelo de inhibición de TNF-α inducida por LPS en ratas, se examinó la capacidad de inhibición de TNF-α de este compuesto in vivo, y la ED50 se determinó en 0,03 mg/kg. En otro modelo de neutrofilia inducida por LPS en ratas, este compuesto exhibió un rango de ED50 de 0,3 mg/kg a 0,9 mg/kg.
Las células (1×109) se lavan en PBS y se lisan en tampón de homogeneización frío (20 mM Tris-HCl, pH 7,1, 3 mM 2-mercaptoetanol, 1 mM MgCl2, 0,1 mM EGTA, 1 μM PMSF, 1 μg/mL leupeptina). Tras la homogeneización en un homogeneizador Dounce, el sobrenadante se recoge por centrifugación y se carga en una columna Sephacryl S-200 equilibrada en tampón de homogeneización. La PDE se eluye en tampón de homogeneización y las fracciones sensibles a rolipram se agrupan y almacenan en alícuotas. La actividad enzimática se ensaya en 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM MgCl2 y 1 μM cAMP (de los cuales el 1% es 3H cAMP) en presencia de concentraciones variables de inhibidores. La cantidad de extracto utilizada se predetermina para asegurar que las reacciones estén dentro del rango lineal y consuman menos del 15% del sustrato total. Las reacciones se realizan a 30 °C durante 30 min y se terminan hirviendo durante 2 min. Las muestras se enfrían y se tratan con veneno de serpiente (1 mg/mL) a 30 °C durante 15 min. El sustrato no utilizado se elimina mediante incubación con 200 μL de resina AG1-X8 durante 15 min. Luego, las muestras se centrifugan a 3000 rpm durante 5 min y se toman 50 μL de la fase acuosa para el recuento. Cada punto de datos se realiza por duplicado, expresando la actividad como porcentaje del control. La IC50 se determina a partir de curvas de respuesta a la dosis derivadas de tres experimentos independientes.
For proliferation studies, human neonatal foreskin epidermal keratinocytes (HEKn cells) are plated at 3000 cells per well in 96-well flat bottom tissue culture plates for 2 days. HEKn cells are treated with apremilast or 0.1% DMSO as the vehicle control for 1 h before ultraviolet B (UVB) irradiation with 50 mJ/cm2 in a UV Stratalinker 2400, calibrated with 312 nm UVB bulbs. Media and this compound are replaced, and cells are incubated for 18 h. Lysates are transferred to plates and shaken for 2 min before chemiluminescence is read on a TopCount NXT Luminescence Counter.
Sellecks Apremilast Ha sido citado por 9 Publicaciones
Intestinal dysbiosis exacerbates the pathogenesis of psoriasis-like phenotype through changes in fatty acid metabolism
[ Signal Transduct Target Ther, 2023, 8(1):40]
Targeting PDE4 as a promising therapeutic strategy in chronic ulcerative colitis through modulating mucosal homeostasis
[ Acta Pharm Sin B, 2022, 12(1):228-245]
Phosphodiesterase-4 Inhibition Reduces Cutaneous Inflammation and IL-1β Expression in a Psoriasiform Mouse Model but Does Not Inhibit Inflammasome Activation
[ Int J Mol Sci, 2021, 22(23)12878]
Application of a newly-developed cynomolgus macaque BiTE-mediated cytotoxic T-lymphocyte activity assay to various immunomodulatory agents in vitro
[ J Immunotoxicol, 2021, 18(1):154-162]
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