Afuresertib (GSK2110183)

N.º de catálogoS7521 Lote:S752102

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Datos técnicos

Fórmula

C18H17Cl2FN4OS
Peso molecular 427.32 Número CAS 1047644-62-1
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 85 mg/mL (198.91 mM)
Ethanol 85 mg/mL (198.91 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Afuresertib (GSK2110183) es un potente inhibidor de Akt, biodisponible por vía oral, con valores de Ki de 0,08 nM, 2 nM y 2,6 nM para Akt1, Akt2 y Akt3, respectivamente, y se encuentra actualmente en ensayos de Fase 2.
Objetivos
Akt1
(Cell-free assay)		 Akt2
(Cell-free assay)		 Akt3
(Cell-free assay)
0.08 nM(Ki) 2 nM(Ki) 2.6 nM(Ki)
In vitro Afuresertib (GSK2110183) inhibe la actividad quinasa de la proteína mutante E17K AKT1 con una EC50 de 0,2 nM. Muestra un efecto dependiente de la concentración en múltiples niveles de fosforilación del sustrato AKT, incluidos GSK3b, PRAS40, FOXO y Caspasa 9. En general, el 65% de las líneas celulares hematológicas son sensibles a este compuesto (EC50 < 1 μM). Entre las líneas celulares de tumores sólidos probadas, el 21% tiene una EC50 < 1 μM en respuesta a afuresertib.
In vivo Afuresertib (GSK2110183) se administró oralmente a 10, 30 o 100 mg/kg diariamente a ratones portadores de xenoinjertos de tumores mamarios BT474, lo que resultó en un TGI del 8, 37 y 61 %, respectivamente. En ratones portadores de xenoinjertos de tumores ováricos SKOV3, el tratamiento con 10, 30 y 100 mg/kg de este compuesto resultó en un TGI del 23, 37 y 97 %, respectivamente.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Potencia (Ki*) de afuresertib

    La verdadera potencia (Ki*) de Afuresertib (GSK2110183) se determina inicialmente a bajas concentraciones enzimáticas (0,1 nM AKT1, 0,7 nM AKT2 y 0,2 nM AKT3) utilizando un ensayo de unión por filtro y luego se confirma con un análisis de curva de progreso. En el ensayo de unión por filtro, una premezcla de enzima más este compuesto se incuba durante 1 h y luego se añade a un péptido GSKα (Ac-KKGGRARTSS-FAEPG-amida) y [γ33P] ATP. Las reacciones se terminan después de 2 h y el producto peptídico AKT radiomarcado se captura en una placa de filtro de fosfocelulosa. El análisis de la curva de progreso utiliza la detección continua de fluorescencia en tiempo real de la formación del producto utilizando el sustrato Sox-AKT-tide (Ac-ARKRERAYSF-d-Pro-Sox-Gly-NH2).
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    Hematological cell lines and solid tumor cell lines

  • Concentraciones

    30 μM

  • Tiempo de incubación

    72 h

  • Método

    Afuresertib (GSK2110183) is evaluated using a 3-day proliferation assay with CellTiter-Glo to measure its growth inhibition at 0–30 μM. Cell growth is determined relative to untreated (DMSO) controls. EC50’s are calculated from inhibition curves using a 4- or 6-parameter fitting algorithm in the Assay Client application.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    Female athymic nude and SCID mice bearing SKOV3 or BT474 tumors

  • Dosificaciones

    100 mg/kg

  • Administración

    p.o.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24978597/

Validación de productos por parte del cliente

Analysis of the mechanism of action of the enhanced anti‑tumor effect of the combination therapy of suboptimal doses of pomalidomide plus dexamethasone and afuresertib in MM cells. (A‑C) The altered expression of protein substrates was analyzed in two MM cell lines that were treated with suboptimal doses of PD, or AFU, or the PD and AFU combination. The XG‑7 and U266 cell lines were subjected to the indicated treatments for 48 and 72 h, respectively. (A) Caspases, (B) substrates related mainly to the working mechanism of IMiDs, (C) substrates mainly related to the working mechanism of afuresertib, and (D) two primary MM cell cultures, were subjected to the analysis in the same manner as the two MM cell lines. In the expression panel of p‑FoxO3a/FoxO1, the upper band represents p‑FoxO3a and the lower band represents p‑FOXO1. PD, pomalidomide plus dexamethasone; AFU, Afuresertib; MM, multiple myeloma; IMiDs, immunomodulatory drugs.

Datos de [ , , ONCOLOGY LETTERS, 2018, https://doi.org/10.3892/ol.2018.8501 ]

Sellecks Afuresertib (GSK2110183) Ha sido citado por 38 Publicaciones

Starvation-induced phosphorylation activates gasdermin A to initiate pyroptosis [ Cell Rep, 2024, 43(9):114728] PubMed: 39264808
p53 modulates kinase inhibitor resistance and lineage plasticity in NF1-related MPNSTs [ Oncogene, 2024, 43(19):1411-1430] PubMed: 38480916
Interleukin-2-mediated NF-κB-dependent mRNA splicing modulates interferon gamma protein production [ EMBO Rep, 2024, 10.1038/s44319-024-00324-1] PubMed: 39578552
Viral microRNA regulation of Akt is necessary for reactivation of Human Cytomegalovirus from latency in CD34+ hematopoietic progenitor cells and humanized mice [ PLoS Pathog, 2024, 20(12):e1012285] PubMed: 39661658
GRHL2-HER3 and E-cadherin mediate EGFR-bypass drug resistance in lung cancer cells [ Front Cell Dev Biol, 2024, 12:1511190] PubMed: 39897079
SREBP1 deficiency diminishes glutamate-mediated HT22 cell damage and hippocampal neuronal pyroptosis induced by status epilepticus [ Heliyon, 2024, 10(1):e23945] PubMed: 38205297
Primary Central Nervous System Lymphoma Tumor Biopsies Show Heterogeneity in Gene Expression Profiles, Genetic Subtypes, and in vitro Drug Sensitivity to Kinase Inhibitors [ medRxiv, 2024, 2024.11.11.24316310] PubMed: 39677423
TLR7/8 stress response drives histiocytosis in SLC29A3 disorders [ J Exp Med, 2023, 220(9)e20230054] PubMed: 37462944
Crosstalk with lung fibroblasts shapes the growth and therapeutic response of mesothelioma cells [ Cell Death Dis, 2023, 10.1038/s41419-023-06240-x] PubMed: 37938546
Azeliragon inhibits PAK1 and enhances the therapeutic efficacy of AKT inhibitors in pancreatic cancer [ Eur J Pharmacol, 2023, 948:175703] PubMed: 37028543

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