A66

N.º de catálogoS2636 Lote:S263601

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Datos técnicos

Fórmula

C17H23N5O2S2
Peso molecular 393.53 Número CAS 1166227-08-2
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 79 mg/mL (200.74 mM)
Ethanol 2 mg/mL (5.08 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción A66 es un inhibidor potente y específico de p110α con una IC50 de 32 nM en un ensayo sin células, con una selectividad >100 veces mayor para p110α sobre otras isoformas de PI3K de clase I.
Objetivos
p110α
(Cell-free assay)		 PI4Kβ
(Cell-free assay)		 C2β
(Cell-free assay)		 p110δ
(Cell-free assay)
32 nM 236 nM 462 nM >1.25 μM
In vitro Además del p110α de tipo salvaje, A66 también inhibe potentemente las formas oncogénicas de p110α como p110α E545K y p110α H1047R con IC50 de 30 nM y 43 nM, respectivamente. A diferencia de PIK-75, este compuesto muestra una selectividad >100 veces mayor para p110α sobre otras isoformas de PI3K de clase I. Entre las PI3K de clase II, PI3K de clase III y PI4K, solo exhibe una reactividad cruzada limitada con la PI3K de clase II PI3KC2β y la isoforma PI4Kβ de PI4K con IC50 de 462 nM y 236 nM, respectivamente. Este químico no exhibe actividad inhibitoria contra otras quinasas lipídicas o las quinasas relacionadas DNA-PK y mTOR. Tiene un mayor grado de especificidad en comparación con PIK-75 cuando se probó a 10 μM contra dos grandes paneles de 110 proteínas quinasas y 318 quinasas. La inhibición de p110α solo por el tratamiento con este compuesto es suficiente para bloquear la señalización de la insulina a Akt/PKB en ciertas líneas celulares que albergan mutaciones H1047R en PIK3CA y tienen altos niveles de p110α y actividad de PI3K de clase Ia. Su tratamiento a 0,7 μM induce una reducción del 75-80% en la formación de focos por los mutantes de p85α iSH2 altamente transformadores KS459delN, DKRMN-S560del y K379E, y reduce la fosforilación de Akt en T308 por todos los mutantes de p85.
In vivo Una dosis única de A66 a 100 mg/kg induce una profunda reducción en la fosforilación de Akt/PKB y la p70 S6 quinasa, pero no de ERK, en el tejido tumoral SK-OV-3 in vivo tanto 1 hora como 6 horas después de la dosificación. Este compuesto, dosificado a 100 mg/kg una vez al día (QD) durante 21 días o 75 mg/kg dos veces al día (BID) durante 16 días, induce un retraso significativo en el crecimiento de tumores de xenoinjerto SK-OV-3 con un TGI promedio de 45,9 % y 29,9 % respectivamente, lo que es incluso mayor que el inducido por el bien establecido inhibidor pan-PI3K BEZ-235. La dosificación QD de este químico en el modelo de xenoinjerto HCT-116 también induce una reducción significativa en el volumen tumoral con un TGI de 77,2 %, pero causa una reducción no significativa en el volumen tumoral en el modelo de xenoinjerto U87MG. La administración de este agente a 10 mg/kg en ratones CD1 machos induce deterioros significativos en el ITT (prueba de tolerancia a la insulina) y GTT (prueba de tolerancia a la glucosa), y un aumento en la producción de glucosa durante un PTT (prueba de tolerancia al piruvato), casi al mismo nivel que los inhibidores pan-PI3K.
Características Altamente selectivo para la isoforma p110α.

Protocolo (de referencia)

Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    Age-matched specific pathogen-free Rag1-/- or NIH-III mice inoculated subcutaneously with U87MG, SK-OV-3 or HCT-116 cells

  • Dosificaciones

    100 mg/kg once daily (QD) or 75 mg/kg twice daily (BID)

  • Administración

    Intraperitoneal injection

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21668414/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20713702/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22142257/

Validación de productos por parte del cliente

<p>After starved in serum-free medium for 24h,A549 cells incubated with the indicated concentrations of A66 for 3h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(C) Western blot analyses of pAkt in MMTV-MT tumor derived cells treated with various PI3K inhibitors (in micromolar) as indicated following growth factor starvation. (D) Western blot analyses of pAkt in MMTV-NeuT tumor-derived cells treated with various PI3K inhibitors (in micromolar) as indicated. (*) P < 0.01; (**) P < 0.001 (Student’s t-test).

Datos de [ , , Genes Dev, 2012, 26: 1573–1586 ]

(A) Tumor volumes of MMTV-MT tumor transplants treated with various PI3K inhibitors as indicated (n = 12 per group). (B) Tumor volumes of MMTV-NeuT tumor transplants treated with PI3K inhibitors as indicated (control, n = 20; GDC-0941, n = 20; A66, n = 16; and TGX221, n = 16). (*) P < 0.01; (***) P < 0.0001 (Student’s t-test).

Datos de [ , , Genes Dev, 2012, 26: 1573–1586 ]

Effect of ICOS and PI3-kinases on early signals, IL-17A, and IL-21 secretion by Tfh cells. CD4+ T cells were cultured for 4 days under Tfh-differentiation conditions. Then, (a) Tfh cells were activated for 20 min with anti-CD3 antibodies in the presence or absence of anti-ICOS antibodies, and phosphorylation of Akt (pSer473Akt (top); pThr308Akt (middle)), or Erk (pErk, bottom) was determined in cell lysates by immunoblot. Anti-Akt or anti-Erk antibodies were used for loading controls, as shown in the figure. Where indicated, 1 μM PI3K inhibitors (p110α/p110δ, ETP-46321 (α/δ); p110α, A66 (α); p110δ, IC87114 (δ)) were added. The relative O.D. in each lane is plotted in the right panels. *Significant differences with samples in lane 3 (p < 0.05, Student

Datos de [ , , Biochem Pharmacol, 2016, 106:56-69 ]

Sellecks A66 Ha sido citado por 54 Publicaciones

Human colonic organoids for understanding early events of familial adenomatous polyposis pathogenesis [ J Pathol, 2025, 265(1):26-40] PubMed: 39641466
PTEN deficiency exposes a requirement for an ARF GTPase module for integrin-dependent invasion in ovarian cancer [ EMBO J, 2023, 42(18):e113987] PubMed: 37577760
Platelet p110β mediates platelet-leukocyte interaction and curtails bacterial dissemination in pneumococcal pneumonia [ Cell Rep, 2022, 41(6):111614] PubMed: 36351402
(+)-Cyanidan-3-ol inhibits epidermoid squamous cell carcinoma growth via inhibiting AKT/mTOR signaling through modulating CIP2A-PP2A axis [ Phytomedicine, 2022, 101:154116] PubMed: 35525235
Upregulated Apelin Signaling in Pancreatic Cancer Activates Oncogenic Signaling Pathways to Promote Tumor Development [ Int J Mol Sci, 2022, 23-1810600] PubMed: 36142542
Enhanced Vulnerability of LKB1-Deficient NSCLC to Disruption of ATP Pools and Redox Homeostasis by 8-Cl-Ado [ Mol Cancer Res, 2022, 20(2):280-292] PubMed: 34654720
G-protein coupled receptor 34 regulates the proliferation and growth of LS174T cells through differential expression of PI3K subunits and PTEN [ Mol Biol Rep, 2022, 10.1007/s11033-021-07068-4] PubMed: 34997428
PI(3,4)P2-mediated membrane tubulation promotes integrin trafficking and invasive cell migration [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2021, 118(19)e2017645118] PubMed: 33947811
Role of endocytosis and trans-endocytosis in ICOS costimulator-induced downmodulation of the ICOS Ligand [ J Leukoc Biol, 2021, 10.1002/JLB.2A0220-127R] PubMed: 33527556
p85β regulates autophagic degradation of AXL to activate oncogenic signaling. [ Nat Commun, 2020, 8;11(1):2291] PubMed: 32385243

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