A-485

A-485 es un inhibidor catalítico de p300/CBP competitivo con acetil-CoA. Este compuesto inhibió selectivamente la proliferación en tipos de tumores específicos de linaje, incluyendo varias neoplasias hematológicas y cáncer de próstata con receptor de andrógenos positivo. Inhibió el programa transcripcional del receptor de andrógenos tanto en cáncer de próstata sensible a andrógenos como resistente a la castración. Este compuesto inhibió la actividad del dominio p300-BHC (bromodominio-HAT-C/H3) (IC50 = 9,8 nM) así como del CBP-BHC (IC50 = 2,6 nM). Se ensayó contra otros miembros de la familia HAT y no inhibe la actividad de PCAF, HAT1, MYST3, MYST4, TIP60 y GCN5L2 a 10 µM y es selectivo sobre las proteínas de bromodominio BET y >150 dianas no epigenéticas. El compuesto solo mostró unión sustancial (>90%) a los transportadores de dopamina y serotonina a 10 µM junto con una modesta inhibición de Plk3 (IC50=2,7 µM). Como no alcanza una exposición cerebral significativa, es poco probable que module estos transportadores in vivo. Este químico es selectivo para p300/CBP sobre otras HATs e histonas metiltransferasas (HMTs) en células. Solo inhibe H3K27Ac y H3K18Ac. Este compuesto inhibe selectivamente la proliferación de células de cáncer hematológico y de próstata y que la inhibición de la acetilación global de histonas mediada por p300/CBP no se traduce necesariamente en un fenotipo antiproliferativo. Se metaboliza principalmente por CYP3A4 in vitro. Este químico también exhibe una modesta inhibición de CYP2C8 (IC50=0,99 μM) y CYP2C9 (IC50=1,65 μM). No hubo actividad hacia hERG (>30 μM)[1].

A-485 presenta propiedades ADME y un perfil PK favorables. Este compuesto inhibe el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto resistente a la castración. El tratamiento de ratones con tumores LuCaP-77 CR con este químico induce una disminución en los niveles de proteína c-Myc tumoral y una pérdida de peso corporal moderada[1].

• Líneas celulares

  HeLa cells

• Concentraciones

  10 μM

• Tiempo de incubación

  16 h

• Método

  HeLa cells were SILAC labeled with heavy isotopes of arginine and lysine. The cells were treated with A-485 (10 μM) or vehicle control for 16 hours. Cell were lysed in ice-cold lysis buffer [50 mM Hepes, pH7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.1% sodium deoxycholate, 1x complete protease inhibitor cocktail]. Proteins were proteolyzed with trypsin, and acetylated peptides were analyzed.

• Modelos animales

  LuCap-77 CR xenograft tumors (established in SCID mice)

• Dosificaciones

  100 mg/kg

• Administración

  i.p.