XL147 analogue

N.º de catálogoS1118 Lote:S111804

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Datos técnicos

Fórmula

C21H16N6O2S2
Peso molecular 448.52 Número CAS 956958-53-5
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 90 mg/mL (200.65 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción El análogo de XL147 (SAR245408) es un inhibidor selectivo y reversible de la clase I de PI3K para PI3Kα/δ/γ con una IC50 de 39 nM/36 nM/23 nM en ensayos sin células, menos potente para PI3Kβ. Este compuesto induce apoptosis. Fase 1/2.
Objetivos
PI3Kγ
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kα
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)
23 nM 36 nM 39 nM 383 nM
In vitro El análogo de XL147 inhibe las isoformas de PI3K de clase I de manera ATP-competitiva. En un panel de líneas celulares de cáncer de mama humano con sobreexpresión de HER2, el tratamiento con este compuesto abroga la fosforilación de AKT y S6, pero también induce la expresión y fosforilación de HER3 y otros RTK. En las células HER2+, la fosforilación de HER3 se mantiene por la tirosina quinasa HER2, lo que lleva a una recuperación parcial de AKT fosforilada (pAKT) y, por lo tanto, limita la acción antitumoral de este químico. Además, el silenciamiento de HER3 o el tratamiento con los agentes anti-HER2 trastuzumab o lapatinib sensibiliza las células de cáncer de mama HER2+ a este agente in vitro e in vivo. El tratamiento con este inhibidor inhibe el crecimiento en monocapa de todas las líneas celulares probadas, incluidas BT474, HCC1937 et al. de manera dosis-dependiente. El efecto principal de este compuesto es la inhibición de la proliferación celular. Induce la muerte celular a la concentración de 20 μM. El tratamiento con este químico conduce a una inhibición dosis-dependiente de PI3K. De acuerdo con la inhibición de la proliferación celular, induce una reducción de la ciclina D1 y pRB y un aumento en los niveles del inhibidor de CDK p27KIPI, pero no hay un cambio detectable en los niveles de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) total o escindida. El tratamiento con este agente conduce a una reducción dosis-dependiente de pAKTS473/T308 y pS6S240/244. Sorprendentemente, también desencadena la regulación positiva de los niveles totales de HER3 y/o pHER3Y1289. En células con sobreexpresión de HER2, la inhibición de PI3K va seguida de la regulación positiva de la expresión y fosforilación de múltiples receptores tirosina quinasa, incluido HER3. El silenciamiento de los factores de transcripción FoxO1 y FoxO3a previene la inducción de los ARNm de HER3, InsR, IGF1R y FGFR2 tras la inhibición de PI3K. En células HER2+, el silenciamiento de HER3 con siRNA o el cotratamiento con los inhibidores de HER2 trastuzumab o lapatinib mejora la muerte celular inducida por XL147 y la inhibición de pAKT y pS6.
In vivo Ratones atímicos con xenoinjertos BT474 son tratados aleatoriamente con XL147 analogue, lapatinib, trastuzumab o este compuesto más cada antagonista de HER2. Cada monoterapia inhibe significativamente el crecimiento tumoral, siendo trastuzumab el único agente que indujo una regresión tumoral completa en uno de cada ocho ratones. Ambas combinaciones son superiores a los fármacos respectivos administrados solos. En particular, la combinación de trastuzumab y este químico, pero no lapatinib y XL147, induce una respuesta tumoral completa en tres de cada ocho ratones. No hay una toxicidad marcada relacionada con el fármaco en ninguno de los grupos de tratamiento. La combinación de este compuesto más trastuzumab previene pHER3 de manera más potente que cualquiera de los otros tratamientos. En buen acuerdo con las diferencias en el crecimiento tumoral entre los grupos de tratamiento, la pAKT nuclear es menor en los tumores tratados con XL147 más lapatinib o este químico más trastuzumab en comparación con los tumores tratados con agentes únicos. De los tres fármacos únicos, este compuesto es el único que ha demostrado estadísticamente reprimir los niveles de pAKT nuclear. No hay cambios detectables en los niveles de pAKT citoplásmico. La inhibición combinada de HER2 y PI3K en xenoinjertos dependientes de HER2 es necesaria para inhibir al máximo la señalización de la vía PI3K/AKT.

Protocolo (de referencia)

Ensayo celular:

[2]
  • Líneas celulares

    BT474 and HCC1937 cells

  • Concentraciones

    0-20 μM

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    Cells including BT474, HCC1937 et al. are seeded in 100-mm dishes in media containing 2.5% FBS with or without this compound. After 3 days, detached and adherent cells are pooled, fixed, and labeled with propidium iodide by using the APO-BrdU kit. Labeled cells are analyzed using the Becton Dickinson FACSCalibur system.
Estudio en animales:

[2]
  • Modelos animales

    Athymic female mouse bearing BT474 cells

  • Dosificaciones

    100 mg/kg

  • Administración

    Orogastric gavage

Referencias

  • #
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21368164/

Validación de productos por parte del cliente

<p>Breast cancer cells were pretreated with 100ng/ml EGF for 20 min and then treated with the indicated concentrations of XL147 for 24 hours.</p>

Dr. Zhang of Tianjin Medical University ,

<p>Western blot analysis of Akt and p-Akt. 0-15μM XL-147 was added.</p>

, , Dr. Chunrong Yu of RoswelI Park Cancer Institute

Sellecks XL147 analogue Ha sido citado por 11 Publicaciones

Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] PubMed: 35207746
Establishment and characterization of NCC-UPS4-C1: a novel cell line of undifferentiated pleomorphic sarcoma from a patient with Li-Fraumeni syndrome [ Hum Cell, 2022, 10.1007/s13577-022-00671-y] PubMed: 35118583
Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z] PubMed: 34304386
Establishment and characterization of the NCC-GCTB4-C1 cell line: a novel patient-derived cell line from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00639-4] PubMed: 34731453
Establishment and characterization of NCC-MFS4-C1: a novel patient-derived cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2021, 34(6):1911-1918] PubMed: 34383271
Establishment and characterization of NCC-MFS2-C1: a novel patient-derived cancer cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2020, 10.1007/s13577-020-00420-z] PubMed: 32870449
hMENA11a contributes to HER3-mediated resistance to PI3K inhibitors in HER2-overexpressing breast cancer cells. [Trono P,et al. Oncogene, 2015, 10.1038/onc.2015.143] PubMed: 25961924
Quantitative optical imaging of primary tumor organoid metabolism predicts drug response in breast cancer [Walsh AJ, et al Cancer Res, 2014, 74(18):5184-94] PubMed: 25100563
Deciphering Combinations of PI3K/AKT/mTOR Pathway Drugs Augmenting Anti-Angiogenic Efficacy In Vivo [Sasore T, et al PLoS One, 2014, 9(8):e105280] PubMed: 25144531
Secretory phospholipase A2-IIa upregulates HER/HER2-elicited signaling in lung cancer cells [Axelrod MJ, et al. Head Neck, 2014, 10.1002/hed.23822] PubMed: 24986420

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