WZ4002

N.º de catálogoS1173 Lote:S117302

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Datos técnicos

Fórmula

C25H27ClN6O3
Peso molecular 494.18 Número CAS 1213269-23-8
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 13 mg/mL (26.3 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción WZ4002 es un nuevo inhibidor de EGFR selectivo para mutantes para EGFR(L858R)/(T790M) con una IC50 de 2 nM/8 nM en la línea celular BaF3; este compuesto no inhibe la fosforilación de ERBB2 (T798I).
Objetivos
EGFR (L858R)
(BaF3 cells)		 EGFR (L858R/T790M)
(BaF3 cells)
2 nM 8 nM
In vitro WZ4002 inhibe otros genotipos de EGFR E746_A750 y E746_A750/T790M con una IC50 de 2 y 6 nM. Además, este compuesto suprime ERBB2 de tipo salvaje con una IC50 de 32 nM. Inhibe la fosforilación de EGFR, AKT y ERK1/2 en líneas celulares de CPNM y previene la fosforilación de EGFR en células NIH-3T3 que expresan diferentes alelos mutantes de EGFR T790M. Para este químico, las quinasas que exhibieron una inhibición superior al 95% en relación con el control de DMSO a 10 μM se seleccionan para la medición de sus constantes de disociación. Este inhibidor, que posee un grupo orto-metoxi en el sustituyente C2-anilina, es más selectivo para EGFR en comparación con WZ3146. Es 100 veces menos efectivo para inhibir la fosforilación de WT EGFR en comparación con los inhibidores de quinazolina. De manera similar, este compuesto previene la actividad de la quinasa EGFR de la proteína recombinante L858R/T790M de forma más potente que la de WT EGFR, mientras que lo contrario se observa con HKI-272 y gefitinib. Además, el EGFR fosforilado de las células H1975 resistentes a Src TKI, así como de las células HCC827, se suprime completamente por el TKI de EGFR de tercera generación, WZ4002.
In vivo En un estudio de eficacia de 2 semanas, el tratamiento con WZ4002 resulta en regresiones tumorales significativas en comparación con el vehículo solo en ambos modelos murinos que contienen T790M. El tratamiento con dosis bajas de este compuesto, y dosis altas de este compuesto, conduce a disminuciones medias en la captación del trazador del 26% y 36%, respectivamente.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayos de la quinasa EGFR

    Los ensayos cinéticos enzimáticos inhibitorios in vitro utilizando las proteínas recombinantes EGFR L858R/T790M y WT se realizan utilizando el sistema de ensayo acoplado ATP/NADH en formato de 96 pocillos. Se añade WZ4002 para determinar sus efectos inhibitorios.
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    NSCLC, Ba/F3 cells, NIH-3T3 cells, PC9GR4 cells

  • Concentraciones

    0-1 μM

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    The NSCLC, Ba/F3 cells, NIH-3T3 cells, PC9GR4 cells are used and verified to contain EGFR delE746_A750/T790M by direct sequencing. Cell proliferation and growth assays are performed using the MTS assay. Site directed mutagenesis is performed using the Quick Change Site-Directed Mutagenesis kit.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    EGFR-TL (T790M/L858R) mice

  • Dosificaciones

    25mg/kg

  • Administración

    Gavage

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20033049/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22157722/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22331221/

Validación de productos por parte del cliente

<p>Antitum o r activity of WZ4002 and/or E7050 in mouse xenograft models of human tumors. SCID mice-bearing PC-9/Vec (A), PC-9/HGF#5 (B), H1975 (C), or HCC827ER (D) tumors were administered 25 mg/kg WZ4002 and/or E7050 once daily for 14 to 21 days. Tumor volume was measured using calipers on the indicated days. Mean?SE tumor volumes are shown for groups of 4 to 5 mice.</p>

Datos de [ Mol Cancer Ther , 2012 , 11, 2149-57 ]

<p>(a) Western blots examine the effects of WZ4002 alone or a combination of WZ4002 and ABT-263 in H1975 parental or SR cells in suspension. Cells were grown for 48 h and then treated with the indicated pharmacological agent(s) for another 24 h. The cleaved/total poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) ratio determined for each cell line using Image J software is also represented. The values are the means of three independent experiments. (b) Quantification of apoptotic cells assessed by PARP-1 cleavage from each cell line.</p>

Datos de [ Lab Invest , 2011 , 92, 371-383 ]

<p>Caspase 3/7 activation in H1975 SR cells and HCC827 cells. Cells were seeded and left in suspension for 24 h, and then untreated or treated with the indicated drug(s) for another 24 h before being assessed. Caspase activity was evaluated by using the Caspase-Glo 3/7 assay and normalized to a 1.0 arbitrary unit for the mean of three untreated wells.</p>

Datos de [ Lab Invest , 2011 , 92, 371-383 ]

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of WZ4002 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan.</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

Sellecks WZ4002 Ha sido citado por 38 Publicaciones

RAB22A sorts epithelial growth factor receptor (EGFR) from early endosomes to recycling endosomes for microvesicles release [ J Extracell Vesicles, 2024, 13(7):e12494] PubMed: 39051763
ATM inhibition blocks glucose metabolism and amplifies the sensitivity of resistant lung cancer cell lines to oncogene driver inhibitors [ Cancer Metab, 2023, 11(1):20] PubMed: 37932830
MicroRNA-21 guide and passenger strand regulation of adenylosuccinate lyase-mediated purine metabolism promotes transition to an EGFR-TKI-tolerant persister state [ Cancer Gene Ther, 2022, 29(12):1878-1894] PubMed: 35840668
Extracellular vesicle drug occupancy enables real-time monitoring of targeted cancer therapy [ Nat Nanotechnol, 2021, 10.1038/s41565-021-00872-w] PubMed: 33686255
Non-Canonical Role of PDK1 as a Negative Regulator of Apoptosis through Macromolecular Complexes Assembly at the ER-Mitochondria Interface in Oncogene-Driven NSCLC [ Cancers (Basel), 2021, 13(16)4133] PubMed: 34439291
RAB31 marks and controls an ESCRT-independent exosome pathway [ Cell Res, 2020, 10.1038/s41422-020-00409-1] PubMed: 32958903
Hypoxia Induces Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer Cells via Upregulation of FGFR1 and the MAPK Pathway [ Cancer Res, 2020, 80(21):4655-4667] PubMed: 32873635
Efficacy of the CDK7 Inhibitor on EMT-Associated Resistance to 3rd Generation EGFR-TKIs in Non-Small Cell Lung Cancer Cell Lines [ Cells, 2020, 9(12)E2596] PubMed: 33287368
HER2 recruits AKT1 to disrupt STING signalling and suppress antiviral defence and antitumour immunity. [ Nat Cell Biol, 2019, 21(8):1027-1040] PubMed: 31332347
Targeting FGFR overcomes EMT-mediated resistance in EGFR mutant non-small cell lung cancer. [ Oncogene, 2019, 38(37):6399-6413] PubMed: 31324888

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