Belnacasan (VX-765)

N.º de catálogoS2228 Lote:S222808

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Datos técnicos

Fórmula

C24H33ClN4O6
Peso molecular 509 Número CAS 273404-37-8
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (196.46 mM)
Ethanol 100 mg/mL (196.46 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5% DMSO 40% PEG 300 5%Tween80 50%ddH2O

Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.

 5.000mg/ml (9.82mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL Tween80 to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 500 μL ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción VX-765 (Belnacasan) es un potente y selectivo inhibidor de caspase-1 con una Ki de 0,8 nM en un ensayo sin células, y ha alcanzado la Fase 2.
Objetivos
Caspase-4
(Cell-free assay)		 Caspase-1
(Cell-free assay)
<0.6 nM(Ki) 0.8 nM(Ki)
In vitro

Belnacasan (VX-765) es un profármaco de VRT-043198 que se absorbe por vía oral y que exhibe una potente inhibición contra ICE/caspase-1 y caspase-4 con una Ki de 0,8 nM y menos de 0,6 nM, respectivamente. Este compuesto también inhibe la liberación de IL-1β de PBMCs y sangre total con una IC50 de 0,67 μM y 1,9 μM, respectivamente.

In vivo

En el modelo murino de artritis inducida por colágeno, Belnacasan (VX-765) (200 mg/kg) inhibe la producción de IL-1β inducida por LPS en aproximadamente un 60 %, y resulta en una reducción dosis-dependiente y estadísticamente significativa de las puntuaciones de inflamación y una protección eficaz contra los cambios articulares.

In vivo, bloquea la epileptogénesis por kindling en ratas al prevenir el aumento de IL-1β en los astrocitos del prosencéfalo sin un efecto significativo en la duración de la postdescarga.

En el modelo murino de convulsiones agudas, este compuesto (50 mg/kg-200 mg/kg) produce un efecto anticonvulsivo al retrasar el tiempo hasta el inicio de la primera convulsión y disminuir el número de convulsiones, así como su duración total en un promedio del 50 % y 64 %.

En ratas adultas con epilepsia de ausencia genética (GAERS), después de la tercera inyección del fármaco, reduce significativamente la duración acumulada y el número de descargas de punta-onda (SWDs) en un 55 % en promedio al bloquear selectivamente la biosíntesis de IL-1β.

Características Un potente y selectivo inhibidor de la enzima convertidora de interleucina/caspase-1.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[1]
  • Ensayos enzimáticos de proteasas

    La inhibición enzimática de Belnacasan (VX-765) se evalúa mediante el seguimiento de la velocidad de hidrólisis de un sustrato apropiado marcado con p-nitroanilina o aminometil cumarina (AMC) de la siguiente manera: ICE/caspase-1, suc-YVAD-p-nitroanilida; caspase-4, Ac-WEHD-AMC; caspase-6, Ac-VEID-AMC; caspase-3, -7, -8 y -9, Ac-DEVD-AMC; y granzima B, Ac-IEPD-AMC. Las enzimas y los sustratos se incuban en un tampón de reacción [10 mM Tris, pH 7,5, 0,1 % (p/v) CHAPS, 1 mM ditiotreitol y 5 % (v/v) dimetil sulfóxido] durante 10 minutos a 37 °C. Se añade glicerol al tampón al 8 % (v/v) para caspase-3, -6 y -9 y granzima B para mejorar la estabilidad de las enzimas. La velocidad de hidrólisis del sustrato se monitoriza utilizando un fluorómetro.
Ensayo celular:

[5]
  • Líneas celulares

    PBMCs

  • Concentraciones

    0.7 µM

  • Tiempo de incubación

    30 minutes

  • Método

    PBMCs were pre-treated with Belnacasan (VX-765) for 30 minutes before exposure to LPS.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    Collagen-induced arthritis mouse model.

  • Dosificaciones

    ≤200 mg/kg

  • Administración

    Administered via p.o.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17289835/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18632279/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21431948/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21645619/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16081838/

Validación de productos por parte del cliente

(D and E) Caspase-1 inhibitors (Ac-YVAD-CMK and VX765) were added during the induction of trastuzumab-dependent BT-474 (red) or rituximab-dependent Raji cell phagocytosis (green). MFI of PD-L1 (D) and IDO (E) in macrophages are as indicated.

Datos de [ , , Cell, 2018, 175(2):442-457 ]

BMMs were treated as above for 1 h. Cell lysates, as well as cell culture supernatants, were analyzed by western blot for cleavage of caspase-1. Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) served as loading control.

Datos de [ , , Mucosal Immunol, 2015, 10.1038/mi.2015.44 ]

(c,d) HMDMs and BMMs were treated as above for 1 h. Cell lysates, as well as cell culture supernatants, were analyzed by western blot for cleavage of caspase-1. Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) served as loading control. Similar results were obtained in two independent experiments. Ctrl, control; DMSO, dimethyl sulfoxide.

Datos de [ , , Mucosal Immunol, 2016, 9(1):124-36 ]

(A) LPS-primed J774A.1 macrophages were treated with DCA (100 μM) in the presence or absence of caspase-1 inhibitor belnacasan (10 μM). IL-1β in supernatants was analyzed by ELISA.

Datos de [ , , Front Immunol, 2016, 7:536. ]

Sellecks Belnacasan (VX-765) Ha sido citado por 170 Publicaciones

Exosomal transfer of pro-pyroptotic miR-216a-5p exacerbates anthracycline cardiotoxicity through breast cancer-heart pathological crosstalk [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):157] PubMed: 40360476
TGFβ-activated kinase-1 knockdown in hematopoietic stem-progenitor cells causes PANoptosis and myelodysplastic syndrome-like disease in mice [ Haematologica, 2025, 10.3324/haematol.2025.287951] PubMed: 41163575
FTO controls CD8+ T cell survival and effector response by modulating m6A methylation of Fas [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):301] PubMed: 40234389
Pathogenic phosphorylation of linear ubiquitin machinery causes inflammasome sensor degradation [ Cell Rep, 2025, 44(9):116286] PubMed: 40944911
miR-126-5p protects from URSA via inhibiting Caspase-1-dependent pyroptosis of trophoblast cells [ Cell Mol Life Sci, 2025, 82(1):204] PubMed: 40372489
Anemoside B4 targets NEK7 to inhibit NLRP3 inflammasome activation and alleviate MSU-induced acute gouty arthritis by modulating the NF-κB signaling pathway [ Phytomedicine, 2025, 138:156407] PubMed: 39939033
Photothermal therapy combined with a STING agonist induces pyroptosis, and gasdermin D could be a new biomarker for guiding the treatment of pancreatic cancer [ J Transl Med, 2025, 23(1):271] PubMed: 40038726
C12ORF49 inhibits ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells via reprogramming SREBP1/SCD1-mediated lipid metabolism [ Cell Death Discov, 2025, 11(1):178] PubMed: 40240331
Corilagin alleviates radiation enteritis through caspase-1/gasdermin D-dependent pyroptosis by targeting aldo-keto reductase family 1 member C2 via glutathione metabolism [ Int Immunopharmacol, 2025, 163:115245] PubMed: 40674841
Cooperative targeting of NF-κB enhances ferroptosis-driven HCC therapy with Alisertib and Donafenib [ Front Cell Dev Biol, 2025, 13:1637767] PubMed: 40881350

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