Neflamapimod (VX-745)

N.º de catálogoS1458 Lote:S145801

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Datos técnicos

Fórmula

C19H9Cl2F2N3OS
Peso molecular 436.26 Número CAS 209410-46-8
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 15 mg/mL (34.38 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Neflamapimod (VX-745) es un inhibidor potente y selectivo de p38α con una IC50 de 10 nM, que exhibe una selectividad 22 veces mayor frente a p38β y sin inhibición de p38γ.
Objetivos
p38α p38β
10 nM 220 nM
In vitro Neflamapimod (VX-745) inhibe selectivamente p38α y p38β MAPK con IC50 de 10 nM y 220 nM, respectivamente, pero no p38γ MAPK y un gran panel de otras quinasas, con IC50 mayores de 20 µM. En un ensayo con células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC), proporciona IC50 de 56 y 52 nM para IL-1β y TNFα, respectivamente. Este compuesto bloquea la producción de IL-6 e IL-8 inducida por IL-1 y TNFα, y la síntesis de COX-2 mediada por LPS e IL-1β. A concentraciones de 60 nM-20 µM, inhibe la secreción de IL-6 y VEGF en células estromales de médula ósea (BMSC), sin afectar su viabilidad. También inhibe la secreción de IL-6 inducida por TNF-α en BMSC. Además, inhibe tanto la proliferación de células de mieloma múltiple (MM) como la secreción de IL-6 en BMSC desencadenada por la adherencia de células MM a BMSC, lo que sugiere que VX-745 puede inhibir el crecimiento paracrino de células de mieloma múltiple (MM) en el medio de la médula ósea y superar la resistencia a fármacos relacionada con la adhesión celular.
In vivo Neflamapimod (VX-745) es eficaz contra la artritis inducida por adyuvante (AA) en ratas con una ED50 de 5 mg/kg. Las puntuaciones histológicas para este compuesto en ratas con AA muestran una inhibición del 93% de la reabsorción ósea y una inhibición del 56% de la inflamación. En el modelo clásico de artritis inducida por cartílago, exhibe una disminución dependiente de la dosis en la puntuación de gravedad. En un modelo de ratones con artritis inducida por colágeno tipo II (CIA), VX-745 (2.5, 5 y 10 mg/kg) mostró una mejora del 27%, 31% y 44% en las puntuaciones inflamatorias, respectivamente, en comparación con los ratones tratados con el vehículo. Además, las puntuaciones histológicas muestran una protección del 32-39% de la erosión ósea y cartilaginosa.
Características Un inhibidor potente y selectivo de p38α y p38β MAPK.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[5]
  • Ensayo espectrofotométrico de enzima acoplada

    Los valores de IC50 de Neflamapimod (VX-745) se obtuvieron mediante un ensayo espectrofotométrico de enzima acoplada para la inhibición de las isoformas p38α y p38β. Se incubaron concentraciones fijas de enzima (15 nM p38α o p38β) con el compuesto en DMSO durante 10 minutos a 30 °C, en un tampón de 0,1 M HEPES (pH 7,5) que contenía 10 % de glicerol, 10 mM de MgCl2, 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 200 µM de NADH, 150 µg/mL de piruvato quinasa, 50 µg/mL de lactato deshidrogenasa y 200 µM de péptido receptor de EGF (KRELVEPLTPSGEAPNQALLR). Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 100 µM (ensayo de p38α) y 70 µM (ensayo de p38β) de ATP, respectivamente. Las velocidades de reacción se siguieron monitorizando la disminución de la absorbancia a 340 nm, y los valores de IC50 se evaluaron a partir de los datos de velocidad en función de la concentración del inhibidor.
Ensayo celular:[4]
  • Líneas celulares

    Human bone marrow stromal cells (BMSCs) and multiple myeloma (MM) cells

  • Concentraciones

    60 nM - 20 μM, dissolved in DMSO.

  • Tiempo de incubación

    48 hours

  • Método

    BMSCs (5 × 104 cells/well) or MM cells (3 × 104 cells/well) are incubated in 96-well culture plates in the presence or absence of Neflamapimod (VX-745) for 48 hours at 37 °C. DNA synthesis is measured by [3H]-thymidine ([3H]TdR) uptake. Cells are pulsed with [3H]TdR (0.5 μCi/well [.0185 MBq]) during the last 8 hours of 48-hour cultures. Growth inhibition of both MM cells and BMSCs by this compound is also assessed by measuring 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) dye absorbance.
Estudio en animales:[5]
  • Modelos animales

    Type II collagen-induced arthritis (CIA) mice model (DBA/1J)

  • Dosificaciones

    2.5, 5, and 10 mg/kg

  • Administración

    Oral gavage twice daily

Referencias

  • #
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11892915/
  • #
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12393542/
  • http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml2001455

Validación de productos por parte del cliente

A) TRAP staining of BMMs cultured with M-CSF and RANKL for 7 d in the presence of SB203580 (50 nM) or VX-745 (50 nM). B) Bone slice assay indicated the effects of compounds on bone resorption.

Datos de [ , , FASEB J, 2018, doi:10.1096/fj.201801977R ]

Sellecks Neflamapimod (VX-745) Ha sido citado por 13 Publicaciones

Opposing roles of p38α-mediated phosphorylation and PRMT1-mediated arginine methylation in driving TDP-43 proteinopathy [ Cell Rep, 2025, 44(1):115205] PubMed: 39817908
Konjac Ceramide (kCer)-Mediated Signal Transduction of the Sema3A Pathway Promotes HaCaT Keratinocyte Differentiation [ Biology (Basel), 2022, 11(1)121] PubMed: 35053118
TPL-2 kinase induces phagosome acidification to promote macrophage killing of bacteria [ EMBO J, 2021, e106188] PubMed: 33881780
The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection [ Cell, 2020, 182(3):685-712.e19] PubMed: 32645325
Functional Diversification of SRSF Protein Kinase to Control Ubiquitin-Dependent Neurodevelopmental Signaling [ Dev Cell, 2020, S1534-5807(20)30757-7] PubMed: 33080171
p38 MAPK signalling regulates cytokine production in IL-33 stimulated Type 2 Innate Lymphoid cells. [ Sci Rep, 2020, 10(1):3479] PubMed: 32103032
IL-33 regulates cytokine production and neutrophil recruitment via the p38 MAPK-activated kinases MK2/3 [ Immunol Cell Biol, 2019, 97(1):54-71] PubMed: 30171775
Clinically Advanced p38 Inhibitors Suppress DUX4 Expression in Cellular and Animal Models of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. [ J Pharmacol Exp Ther, 2019, 370(2):219-230] PubMed: 31189728
Activating β-catenin/Pax6 axis negatively regulates osteoclastogenesis by selectively inhibiting phosphorylation of p38/MAPK [Jie Z FASEB J, 2018, 10.1096/fj.201801977R] PubMed: 30526042
Differential control of Toll-like receptor 4-induced interleukin-10 induction in macrophages and B cells reveals a role for p90 ribosomal S6 kinases. [ J Biol Chem, 2018, 293(7):2302-2317] PubMed: 29229781

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