Orantinib (SU6668)

N.º de catálogoS1470 Lote:S147001

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Datos técnicos

Fórmula

C18H18N2O3
Peso molecular 310.35 Número CAS 252916-29-3
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 62 mg/mL (199.77 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Orantinib (SU6668) tiene la mayor potencia contra la autofosforilación de PDGFR con un Ki de 8 nM en un ensayo sin células, pero también inhibe fuertemente la transfosforilación de Flk-1 y FGFR1. Muestra poca actividad contra IGF-1R, Met, Src, Lck, Zap70, Abl y CDK2, y no inhibe el EGFR. Este compuesto está en Fase 3.
Objetivos
PDGFRβ
(Cell-free assay)
8 nM(Ki)
In vitro Orantinib (SU6668) es un inhibidor competitivo, con respecto al ATP, de la transfosforilación de Flk-1/KDR, la transfosforilación de FGFR1 y la autofosforilación de las quinasas PDGFRβ. Inhibe (0,03-10 μM) la fosforilación de tirosina de KDR en HUVEC estimuladas por VEGF. Este compuesto también inhibe la fosforilación de tirosina de PDGFRβ estimulada por PDGF en células NIH-3T3 que sobreexpresan PDGFRβ a una concentración mínima de 0,03-0,1 μM. Inhibe la fosforilación inducida por FGF ácido del sustrato 2 de FGFR1 a 10 μM y superiores. Sin embargo, TSU-68 (hasta 100 μM) no tiene efecto sobre la fosforilación de tirosina de EGFR estimulada por EGF en células NIH-3T3 que sobreexpresan EGFR. Inhibe la mitogénesis de HUVEC impulsada por VEGF y FGF con una IC50 media de 0,34 μM y 9,6 μM, respectivamente. En células MO7E de leucemia mieloide humana, este compuesto inhibe la autofosforilación de tirosina del receptor del factor de células madre (SCF), c-kit, con una IC50 de 0,1-1 μM, así como la fosforilación de ERK1/2, un evento de señalización aguas abajo de la activación de c-kit. También inhibe la proliferación de células MO7E inducida por SCF con una IC50 de 0,29 μM, e induce apoptosis.
In vivo Orantinib (SU6668) induce la inhibición del crecimiento tumoral contra una amplia gama de tipos de tumores en modelos de xenoinjerto en ratones atímicos, incluyendo células A375, Colo205, H460, Calu-6, C6, SF763T y SKOV3TP5 a dosis de 75-200 mg/kg. Este compuesto (75 mg/kg) también suprime la angiogénesis tumoral de los xenoinjertos de glioma C6. En un modelo tumoral de carcinoma de colon humano HT29, (200 mg/kg) disminuye la permeabilidad vascular media y el volumen plasmático fraccional medio en el borde y el núcleo del tumor. TSU-68 promueve el desarrollo estromal anormal en la periferia de los carcinomas. En un modelo de tumor hepático VX2 en conejo, (200 mg/kg) aumenta el efecto de la infusión quimioterapéutica.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[1]
  • Reacciones de transfosforilación

    Los ensayos de tirosina quinasa para cuantificar la actividad de transfosforilación de Flk-1 y FGFR1 se realizan en placas de microtitulación de 96 pocillos pre-recubiertas (20 μg/pocillo en PBS; incubadas durante la noche a 4 °C) con el sustrato peptídico poli-Glu,Tyr (4:1). Los sitios de unión a proteínas en exceso se bloquean con 1-5% (p/v) de BSA en PBS. Las proteínas de fusión GST-FGFR1 (dominio quinasa) o GST-Flk-1 (dominio citoplasmático) purificadas se añaden a los pocillos de microtitulación en una concentración 2 × de tampón de dilución de quinasa que consiste en 100 mM HEPES, 50 mM NaCl, 40 μM NaVO4 y 0,02% (p/v) de BSA. La concentración enzimática final para GST-Flk-1 y GST-FGFR1 es de 50 ng/mL. Orantinib (SU6668) se disuelve en DMSO a 100× la concentración final requerida y se diluye 1:25 en H2O. Veinticinco μL de este compuesto diluido se añaden posteriormente a cada pocillo de reacción. La reacción de quinasa se inicia mediante la adición de diferentes concentraciones de ATP en una solución de MnCl2 de modo que las concentraciones finales de ATP cubran el Km de la enzima, y la concentración final de MnCl2 sea de 10 mM. Las placas se incuban durante 5-15 min a temperatura ambiente antes de detener la reacción con la adición de EDTA. Las placas se lavan tres veces con TBST. Se añaden antisueros policlonales de conejo antifosfotirosina a los pocillos a una dilución de 1:10000 en TBST que contiene 0,5% (p/v) de BSA, 0,025% (p/v) de leche desnatada en polvo y 100 μM de NaVO4 y se incuban durante 1 hora a 37 °C. Las placas se lavan tres veces con TBST, seguido de la adición de antisueros de cabra anti-conejo conjugados con HRP. Las placas se incuban durante 1 hora a 37 °C y luego se lavan tres veces con TBST. La cantidad de fosfotirosina en cada pocillo se cuantifica después de la adición de 2,2
Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    HUVECs, and NIH-3T3 cells overexpressing PDGFRβ or EGFR

  • Concentraciones

    0.03-10 μM , dissolved in DMSO as 10 mM stock solution

  • Tiempo de incubación

    1 hour (before ligand stimulation)

  • Método

    Before treatment with Orantinib (SU6668), cells are seeded (3 × 105 cells/35-mm well) in DMEM containing 10% (v/v) FBS and grow to confluence and then quiesced in DMEM containing 0.1% serum for 2 hours. HUVECs (seeded at 2 × 106 cells/10-cm plate) are grown to confluence in endothelial cell growth media and then quiesced in endothelial cell basal media containing 0.5% FBS for 24 hours. All cell lines are incubated with this compound for 1 hour before ligand stimulation (100 ng/mL) for 10 min. Western blotting is perfor
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    Mouse (Female, BALB/c, nu/nu) xenograft models of A375, Colo205, H460, Calu-6, C6, SF763T, and SKOV3TP5 tumor cells

  • Dosificaciones

    75-200 mg/kg

  • Administración

    Via i.p. injection or oral gavage once daily.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10945623/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11222388/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14760097/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21184227/

Validación de productos por parte del cliente

<p>Effect of kinase inhibitors on cell surface expression of DF508-CFTR analyzed by flow cytometry. Summary of increase in cell surface expression of DF508-CFTR (% change in fluorescence intensity) of the hits analyzed by flow cytometry (two independent experiments, 10,000 live cells per treatment per experiment).</p>

Datos de [ Mol Cell Proteomics , 2012 ]

<p>Effect of select kinase inhibitors on DF508-CFTR maturation analyzed by immunoblotting. 293MSR-GT cells stably expressing DF508-CFTR were treated with 15 uM kinase inhibitors or 0.3% DMSO (vehicle control), as indicated, grown at 37°C for 48 h, and the appearance of the mature protein, band C, monitored by immunoblotting with anti-CFTR antibodies. Band B represents the immature protein. DMSO represents vehicle- alone control, 27°C represents temperature rescue of F508-CFTR at 27°C, 37°C represents untreated DF508-CFTR control, and WT represents WT-CFTR. Top panels depict the anti-CFTR immunoblot and bottom panels depict actin (loading) control. ** represents cellular toxicity.</p>

Datos de [ Mol Cell Proteomics , 2012 ]

<p>Transverse and coronal PET images of s.c. HuH-7 tumor-bearing mice at 3 h after i.v. injection of <sup>64</sup>Cu-cyclam-RAFT-c(-RGDfK-)<sub>4</sub> (11.1 MBq) on the day after daily i.p. injections of (a) vehicle alone (50 μl of DMSO) or (b) TSU-68 (75 mg/kg/d in 50 μl of DMSO) for 14 days (n = 4 mice for each group). The arrows indicate the tumor location. Representative autoradiographic examination (c, e) and CD31 immunofluorescence staining (d, f) with the same whole-tumor sections from (c, d) vehicle- and (e, f) TSU-68-treated tumors excised after PET imaging. g MVD, ha` SUV<sub>mean</sub> , and hb`SUV<sub>max</sub> were compared between TSU-68- and vehicle-treated tumors. All data presented in a-h are from the same set of experimental groups.</p>

Datos de [ Angiogenesis , 2012 , 15, 569-80 ]

<p>(A) Tumor growth curve of s.c. HuH-7 tumor-bearing mice treated with daily i.p. injections of TSU-68 (75 mg/kg/d in 50 μl of DMSO) or the vehicle alone(50 μl of DMSO). Data are presented as the mean ±SD of tumor volumes. Day 0: the day before treatment; days 1-14: treatment days; day 15: 1 day after treatment. (B) Changes in the body weight of TSU-68- and vehicle-treated mice. (C) Image of TSU-68- and vehicle-treated tumors excised on day 15. (D) Representative immunofluorescence staining of tumor sections from TSU-68-and vehicle-treated tumors using anti-mouse CD31 antibody (green). Scale bar = 1,000 μm. (E) The tumor MVD presented as the percentage of the CD31-positive area was compared between tumors from TSU-68- and vehicle-treated mice. All data presented in (A-E) are from the same set of experimental groups (n = 6 for each group).</p>

Datos de [ Angiogenesis , 2012 , 15, 569-80 ]

Sellecks Orantinib (SU6668) Ha sido citado por 21 Publicaciones

SMYD5 is a novel epigenetic gatekeeper of the mild hypothermia response [ bioRxiv, 2023, 2023.05.11.540170] PubMed: 37333301
Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] PubMed: 35207746
Establishment and characterization of NCC-UPS4-C1: a novel cell line of undifferentiated pleomorphic sarcoma from a patient with Li-Fraumeni syndrome [ Hum Cell, 2022, 10.1007/s13577-022-00671-y] PubMed: 35118583
Establishment and characterization of NCC-MFS4-C1: a novel patient-derived cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2021, 34(6):1911-1918] PubMed: 34383271
Establishment and characterization of the NCC-GCTB4-C1 cell line: a novel patient-derived cell line from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00639-4] PubMed: 34731453
Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z] PubMed: 34304386
The Meningioma Enhancer Landscape Delineates Novel Subgroups and Drives Druggable Dependencies [ Cancer Discov, 2020, CD-20-0160] PubMed: 32703768
Establishment and characterization of NCC-MFS2-C1: a novel patient-derived cancer cell line of myxofibrosarcoma [ Hum Cell, 2020, 10.1007/s13577-020-00420-z] PubMed: 32870449
Multi-omic Profiling Reveals Dynamics of the Phased Progression of Pluripotency. [ Cell Syst, 2019, 8(5):427-445] PubMed: 31078527
Intratumoural Heterogeneity Underlies Distinct Therapy Responses and Treatment Resistance in Glioblastoma. [ Cancers (Basel), 2019, 11(2)] PubMed: 30736342

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