SGI-1776 free base

N.º de catálogoS2198 Lote:S219802

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Datos técnicos

Fórmula

C20H22F3N5O
Peso molecular 405.42 Número CAS 1025065-69-3
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 81 mg/mL (199.79 mM)
Ethanol 81 mg/mL (199.79 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción SGI-1776 free base es un novedoso inhibidor competitivo de ATP de Pim1 con una IC50 de 7 nM en un ensayo sin células, 50 y 10 veces más selectivo frente a Pim2 y Pim3, también potente contra Flt3 y Haspin. SGI-1776 induce apoptosis y autophagy.
Objetivos
Pim1
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 Pim3
(Cell-free assay)		 Pim2
(Cell-free assay)
7 nM 44 nM 69 nM 363 nM
In vitro

In addition to Pim, SGI-1776 also potently targets FLT3 (IC50 = 44nM). Treatment of AML cells with SGI-1776 results in a concentration-dependent induction of apoptosis. Importantly, SGI-1776 is also cytotoxic in AML primary cells, irrespective of FLT3 mutation status and results in Mcl-1 protein decline. Treatment of CLL cells with SGI-1776 results in a concentration-dependent induction of apoptosis. SGI-1776 induces apoptosis in CLL and that the mechanism involves Mcl-1 reduction. Apoptosis induction coupled with the inhibition of RNA synthesis is observed in CLL cells treated with SGI-1776. SGI-1776 exhibites cytotoxic activity in vitro with a median relative IC50 of 3.1 mM. SGI-1776 induces tumor growth inhibition meeting criteria for intermediate EFS T/C activity in 1 of 39 evaluable models. In contrast, SGI-1776 induces complete responses of subcutaneous MV4;11.

In vivo

Consistent with cell line data, xenograft model studies with mice bearing MV-4-11 tumors shows efficacy with SGI-1776. SGI-1776 has shown preclinical activity against leukemia and solid tumor cell line models with IC50 values of 0.005–11.68 mM. SGI-1776 induces significant differences in EFS distribution in vivo in 9 of 31 solid tumor xenografts and in 1 of 8 of the evaluable ALL xenografts.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[2]
  • Ensayos de quinasa

    La inhibición de la quinasa se mide mediante el uso de ensayos radiométricos realizados por el servicio KinaseProfiler. Los ensayos contienen un sustrato peptídico, quinasas humanas recombinantes purificadas conocidas, ATP marcado con gamma, iones de magnesio y una concentración fija (1 μM) de SGI-1776. En un volumen de reacción final de 25 μL, se incuban de 5 a 10 mU de Pim1/2/3 con 8 mM de MOPS, pH 7,0; 0,2 mM de ácido etilendiaminotetraacético; 100 μM de KKRNRTLTV; 10 mM de MgAcetato; y [γ-32P-ATP]. La reacción se inicia con la adición de la mezcla de MgATP. Después de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene con la adición de 5 μL de una solución de ácido fosfórico al 3 %. Luego, 10 μL de la reacción se aplican en una alfombrilla de filtro P30 y se lavan 3 veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secarse y medirse mediante un contador de centelleo.
Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    MV-4-11, MOLM-13, and OCI-AML-3 cell lines

  • Concentraciones

    0.1-10 μM

  • Tiempo de incubación

    24 hours

  • Método

    Cells are cultured in IMDM (ATCC) supplemented with 10% FBS and grown in a 37oC incubator with 5% CO2. Cells are routinely tested for Mycoplasma infection using a commercially available kit. Cells are treated with DMSO or various concentrations of SGI-1776 for 24 hours. Cells (1×106) are washed, then resuspended in 100 μL of annexin binding buffer, mixed with 5 μL of FITC solution and 5 μL of propidium iodide (PI; 50 μg/mL) solution. For each sample, 1×104 cells are measured using a Becton Dickinson FACSCalibur flow cytometer.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    Female cNOD-SCID mice

  • Dosificaciones

    75 mg/kg and 200 mg/kg

  • Administración

    Administered via oral gavage (PO) on a daily ×5/week or twice/week schedu

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21628411/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19734450/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22052829/

Validación de productos por parte del cliente

VCaP cells were steroid starved overnight then treated with 10nM R1881 and PIM kinase inhibitor SGI-1776 as indicated for 4 hours. Total protein lysates were analyzed by Western blot with antibodies against P-AR S213, AR (total), P-4EBP1 Thr 37/46, and tubulin.

Datos de [ Oncogene , 2013 , 32(34), 3992-4000 ]

<p>Mean IL-8 concentrations determined by ELISA of the supernatants of HeLa cells infected with wild-type Salmonella. Kinase inhibitors are indicated on the x axis, and the target families of the inhibitors are indicated above each column. CEC, chelerythrine; Pim Inh, Pim-1 inhibitor 2. Inhibitors that significantly affected IL-8 production relative to the control (P < 0.05, Bonferroni post hoc test from one-way ANOVA) are indicated with an asterisk. Relative cell viability is also shown, as determined by reduction of XTT by viable cells. A450, absorbance at 450 nm.</p>

Datos de [ Sci Signal , 2011 , 4, rs9 ]

(A,B) PC3 or DU-145 cells were treated with suboptimal concentrations of Gefitinib, SGI-1776, M-110 or combinations of Gefitinib and SGI-1776 or M-110. Cell proliferation was measured after 72 hrs using the SRB assay.

Datos de [ Oncotarget , 2011 , 2(12), 1134-44 ]

Selleck's SGI-1776 free base Ha sido citado por 43 Publicaciones

PIM1 kinase promotes EMT-associated osimertinib resistance via regulating GSK3β signaling pathway in EGFR-mutant non-small cell lung cancer [ Cell Death Dis, 2024, 15(9):644] PubMed: 39227379
New Fusarochromanone Derivatives from the Marine Fungus Fusarium equiseti UBOCC-A-117302 [ Mar Drugs, 2024, 22(10)444] PubMed: 39452852
CDK9 inhibition induces epigenetic reprogramming revealing strategies to circumvent resistance in lymphoma [ Mol Cancer, 2023, 22(1):64] PubMed: 36998071
Neoprzewaquinone A Inhibits Breast Cancer Cell Migration and Promotes Smooth Muscle Relaxation by Targeting PIM1 to Block ROCK2/STAT3 Pathway [ Int J Mol Sci, 2023, 24(6)5464] PubMed: 36982538
Structure Activity Relationship Studies around DB18, a Potent and Selective Inhibitor of CLK Kinases [ Molecules, 2022, 27(19)6149] PubMed: 36234686
Targeting Echinococcus multilocularis PIM kinase for improving anti-parasitic chemotherapy [ PLoS Negl Trop Dis, 2022, 16(10):e0010483] PubMed: 36190997
Preclinical Immunopharmacologic Assessment of KPL-404, a Novel, Humanized, Non-Depleting Antagonistic Anti-CD40 Monoclonal Antibody [ Int J Gynecol Pathol, 2022, 10.1097/PGP.0000000000000882] PubMed: 35443252
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, 81(23):6029-6043] PubMed: 34625423
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, canres.1023.2021] PubMed: 34625423
PIM1 phosphorylation of the androgen receptor and 14-3-3 ζ regulates gene transcription in prostate cancer [ Commun Biol, 2021, 4(1):1221] PubMed: 34697370

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