Raltegravir

N.º de catálogoS2005 Lote:S200506

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Datos técnicos

Fórmula

C20H21FN6O5
Peso molecular 444.42 Número CAS 518048-05-0
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 89 mg/mL (200.26 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Raltegravir es un potente inhibidor de la integrase (IN) para WT y S217Q PFV IN con una IC50 de 90 nM y 40 nM en ensayos sin células, respectivamente. Muestra una selectividad más de 1000 veces mayor para HIV-1 IN sobre varias enzimas relacionadas dependientes de Mg2+, como la polimerasa del VHC, la transcriptasa inversa del VIH, la RNaseH del VIH y las polimerasas α, β, γ humanas.
Objetivos
Integrase (S217Q PFV)
(Cell-free assay)		 Integrase (WT PFV)
(Cell-free assay)
40 nM 90 nM
In vitro La IN de PFV que contiene la sustitución S217H es 10 veces menos susceptible a Raltegravir con una IC50 de 900 nM. La IN de PFV muestra el 10 % de la actividad WT y es inhibida por este compuesto con una IC50 de 200 nM, lo que indica una disminución de ~dos veces en la susceptibilidad al inhibidor de transferencia de cadena de la IN (INSTI) en comparación con la IN WT. La IN de PFV S217Q es tan sensible a este compuesto como la enzima WT. Se metaboliza por glucuronidación, no hepáticamente. Este compuesto tiene una potente actividad in vitro contra el VIH-1, con una concentración inhibitoria del 95 % de 31?0 nM, en cultivos de células linfoides T humanas. También es activo contra el VIH-2 cuando se prueba en células CEMx174, con una IC95 de 6 nM. Su metabolismo ocurre principalmente a través de la glucuronidación. Los medicamentos que son fuertes inductores de la enzima de glucuronidación, UGT1A1, reducen significativamente sus concentraciones y no deben usarse. Exhibe efectos inhibitorios débiles sobre la actividad del citocromo P450 hepático. No induce la expresión de ARN de CYP3A4 ni la actividad de la testosterona 6-β-hidroxilasa dependiente de CYP3A4. Su permeabilidad celular se reduce en presencia de magnesio y calcio. Este compuesto y los inhibidores de transferencia de cadena de la integrase (IN) del VIH-1 (INSTIs) relacionados bloquean eficazmente la replicación viral. En líneas celulares T CD4+ linfoides humanas infectadas agudamente MT-4 y CEMx174, la replicación de SIVmac251 es eficazmente inhibida por este compuesto, que muestra una EC90 en el rango nanomolar bajo.
In vivo Raltegravir induce una mejora viro-inmunológica en primates no humanos con infección progresiva por SIVmac251. Un primate no humano muestra una carga viral indetectable después de la monoterapia con este compuesto.
Características El primer inhibidor de la integrase del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) aprobado.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[1]
  • Ensayo de integración de PFV

    Para los ensayos cuantitativos de transferencia de hebra, el sustrato de ADN donante se forma mediante el recocido de oligonucleótidos de grado HPLC 5′-GACTCACTATAGGGCACGCGTCAAAATTCCATGACA y 5′-ATTGTCATG GAATTTTGACGCGTGCCCTATAGTGAGTC. Las reacciones (40 μL) contienen 0,75 μM de PFV IN, 0,75 μM de ADN donante, 4 nM (300 ng) de ADN diana pGEM9-Zf(−) superenrollado, 125 mM de NaCl, 5 mM de MgSO4, 4 μM de ZnCl2, 10 mM de DTT, 0,8 % (vol/vol) de DMSO y 25 mM de BisTris propano–HCl, pH 7,45. Se añade Raltegravir en las concentraciones indicadas. Las reacciones se inician añadiendo 2 μL de PFV IN diluida en 150 mM de NaCl, 2 mM de DTT y 10 mM de Tris-HCl, pH 7,4, y se detienen después de 1 hora a 37 °C añadiendo 25 mM de EDTA y 0,5 % (p/v) de SDS. Los productos de la reacción, desproteinizados por digestión con 20 μg de proteinasa K durante 30 minutos a 37 °C, seguidos de precipitación con etanol, se separan en geles de agarosa al 1,5 % y se visualizan mediante tinción con bromuro de etidio. Los productos de integración se cuantifican mediante PCR cuantitativa en tiempo real, utilizando Platinum SYBR Green qPCR SuperMix y tres cebadores: 5′-CTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAAC, 5′-TTCGCCAGTTAATAGTTTGCGCAAC y 5′-GACTCACTATAGGGCACGCGT. Las reacciones de PCR (20 μL) contenían 0,5 μM de cada cebador y 1 μL de producto de reacción de integración diluido. Tras un paso de desnaturalización de 5 minutos a 95 °C, se realizan 35 ciclos en un instrumento de PCR CFX96, utilizando 10 segundos de desnaturalización a 95 °C, 30 segundos de anillamiento a 56 °C y 1 minuto de extensión a 68 °C. Las curvas estándar se generan utilizando diluciones en serie de la reacción de PFV IN WT en ausencia de este compuesto.
Ensayo celular:

[5]
  • Líneas celulares

    Human MT-4 cells

  • Concentraciones

    0.0001-1 μM

  • Tiempo de incubación

    5 days

  • Método

    Human MT-4 cells are infected for 2 hours with the SIVmac251, HIV-1 (IIIB) and HIV-2 (CDC 77618) stocks at a multiplicity of infection of, approximately, 0.1. Cells are then washed three times in phosphate buffered saline, and suspended at 5 × 105/mL in fresh culture medium (to primary cells 50 units/mL of IL-2 are added) in 96-well plates, in the presence or absence of a range of triplicate raltegravir concentrations (0.0001 μM -1 μM). Untreated infected and mock-infected controls are prepared too, in order to allow comparison of the data derived from the different treatments. Viral cytopathogeniciy in MT-4 cells is quantitated by the methyl tetrazolium (MTT) method (MT-4/MTT assay) when extensive cell death in control virus-infected cell cultures is detectable microscopically as lack of capacity to re-cluster. The capability of MT-4 cells to form clusters after infection. Briefly, clusters are disrupted by pipetting; and, after 2 hours of incubation at 37 °C, the formation of new clusters is assessed by light microscopy (100 × magnification). Cell culture supernatants are collected for HIV-1 p24 and HIV-2/SIVmac251 p27 core antigen measurement by ELISA. In CEMx174-infected cell cultures, which show a propensity to form syncytia induced by the virus envelope glycoproteins, syncytia are counted, in blinded fashion, by light microscopy for each well at 5 days following infection.
Estudio en animales:

[5]
  • Modelos animales

    Indian Rhesus macaques

  • Dosificaciones

    50 mg/kg or 100 mg/kg

  • Administración

    Oral administration

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21030679/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19231980/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22450971/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21719464/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20233398/

Validación de productos por parte del cliente

Datos de [ Vet Microbiol , 2011 , 152(1-2), 165-8 ]

a: HCV, hepatitis C virus; HBV, hepatitis B virus. B: PI, protease inhibitor; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NNRTI, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor; IN, integrase inhibitor. c: n=3. d: The EC50 for samatasvir in the presence of 45% human serum was 25 pM.

Datos de [ , , Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(8): 4431-42 ]

Sellecks Raltegravir Ha sido citado por 76 Publicaciones

The macrophage-intrinsic MDA5/IRF5 axis drives HIV-1 intron-containing RNA-induced inflammatory responses [ J Clin Invest, 2025, 135(16)e187663] PubMed: 40493408
Pomalidomide enhances CD8+ T and NK cell mediated killing of HIV-infected cells [ EBioMedicine, 2025, 122:106004] PubMed: 41232235
Combined dendritic cell and anti-TIGIT immunotherapy potentiates adaptive NK cells against HIV-1 [ EMBO Mol Med, 2025, 10.1038/s44321-025-00255-x] PubMed: 40473838
Targeting Ikaros and Aiolos with pomalidomide fails to reactivate or induce apoptosis of the latent HIV reservoir [ J Virol, 2025, e0167624.] PubMed: 39902962
Limitations and use of the Morpheus-V5 dual reporter virus in assessing interventions that target HIV latency [ J Virol Methods, 2025, 338:115236] PubMed: 40754007
5' cap sequestration is required for sensing of unspliced HIV-1 RNA by MDA5 [ bioRxiv, 2025, 2025.08.20.671346] PubMed: 40909469
IKAROS expression drives the aberrant metabolic phenotype of macrophages in chronic HIV infection [ Clin Immunol, 2024, 260:109915] PubMed: 38286172
Broad synergistic antiviral efficacy between a novel elite controller-derived dipeptide and antiretrovirals against drug-resistant HIV-1 [ Front Cell Infect Microbiol, 2024, 14:1334126] PubMed: 38915925
HMGB1 Expression Levels Correlate with Response to Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer [ Lung Cancer, 2024, 15:55-67] PubMed: 38741920
Conversion of raltegravir carrying a 1,3,4-oxadiazole ring to a hydrolysis product upon pH changes decreases its antiviral activity [ PNAS Nexus, 2024, 3(1):pgad446] PubMed: 38170115

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