R406 (free base)

N.º de catálogoS1533 Lote:S153302

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Datos técnicos

Fórmula

C22H23FN6O5
Peso molecular 470.45 Número CAS 841290-80-0
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 29 mg/mL (61.64 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción R406 (free base) es un potente inhibidor de Syk con un IC50 de 41 nM en un ensayo sin células, inhibe fuertemente Syk pero no Lyn, 5 veces menos potente para Flt3. Este compuesto desencadena la apoptosis. Fase 1.
Objetivos
FLT3 Syk
(Cell-free assay)
41 nM
In vitro R406 (free base) es un inhibidor de Syk competitivo con ATP con un valor de Ki de 30 nM. Este compuesto inhibe selectivamente la señalización dependiente de Syk con valores de EC50 que van de 33 nM a 171 nM, más potentemente que las vías independientes de Syk en diferentes células. Inhibe la proliferación celular de un gran panel de líneas celulares de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) con valores de EC50 que van de 0,8 μM a 8,1 μM. Este tratamiento químico (1 μM o 4 μM) induce la activación de las caspasas 9 y 3, pero no de la caspasa 8, lo que conduce a una apoptosis significativa de la mayoría de las líneas celulares de DLBCL. El pretratamiento con este compuesto bloquea completamente la fosforilación de SYK525/526 y la fosforilación de BLNK dependiente de SYK en DLBCL sensibles a R406 después del entrecruzamiento del receptor de células B (BCR). Disminuye potentemente los niveles de ARNm de MMP-9 en 2,8 y 4,3 veces menos que los controles después de 24 y 48 horas de tratamiento, respectivamente, y reduce la capacidad invasiva de las células RL.
In vivo R406 (free base) ha demostrado eficacia en varios modelos animales de trastornos inmunes. La administración oral de este compuesto en ratones con inflamación mediada por complejos inmunes inhibe significativamente la reacción de Arthus pasiva inversa cutánea en aproximadamente un 72% y un 86% a 1 mg/kg y 5 mg/kg, respectivamente, en comparación con el control. El tratamiento con este compuesto a 10 mg/kg reduce significativamente la inflamación y la hinchazón, disminuye la artritis progresiva a un nivel inferior en ratones desafiados con anticuerpos anticollágeno pasivos y retrasa el inicio y reduce el engrosamiento de la pata y la artritis clínica en aproximadamente un 50% en el modelo de ratones de transferencia de suero K/BxN.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[1]
  • Ensayos de quinasa por polarización de fluorescencia in vitro

    R406 (free base) se diluye en serie en DMSO y luego se diluye al 1% de DMSO en tampón de quinasa (20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL de BGG acetilado). Se añaden ATP y sustrato en tampón de quinasa a temperatura ambiente, lo que resulta en una concentración final de DMSO del 0,2%. Las reacciones de quinasa se realizan en un volumen final de 20 μL que contiene 5 μM de péptido sustrato HS1 y 4 μM de ATP y se inician con la adición de 0,125 ng de Syk en tampón de quinasa. Se deja que la reacción progrese durante 40 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene con la adición de 20 μL de mezcla de parada de PTK que contiene EDTA/anticuerpo antifosfotirosina (1X final)/trazador de fosfopéptido fluorescente (0,5X final) diluido en tampón de dilución FP. La placa se incuba durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente y luego se lee en un lector de placas de polarización de fluorescencia Polarion. Los datos se convierten en la cantidad de fosfopéptido presente utilizando una curva de calibración generada por competición con el fosfopéptido competidor proporcionado en el kit de ensayo de tirosina quinasa. Para la determinación del IC50, este compuesto se prueba en once concentraciones por duplicado y el ajuste de la curva se realiza mediante análisis de regresión no lineal utilizando el software Prism GraphPad.
Ensayo celular:

[2]
  • Líneas celulares

    DHL4, DHL6, DHL8, DHL10, Wsu-NHL, Karpas422 (K422), OCI LY1, LY3, LY4, LY7, LY10, LY18, LY19, Pfeiffer, and Toledo

  • Concentraciones

    Dissolved in DMSO at a concentration of 10 mM, final concentrations ~ 5 μM

  • Tiempo de incubación

    72 or 96 hours

  • Método

    DLBCL cell lines are treated with serial dilutions of R406 (free base) (0.3, 0.6, 1.25, 2.5, or 5 μM) for 72 or 96 hours. Thereafter, cellular proliferation is determined by MTT assay, and cell apoptosis is assessed by using annexin V–FITC/propidium iodide (PI) staining. For the determination of caspase 9, 8, and 3, cells are lysed, size-fractionated by polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE), and immunoblotted.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    Female C57BL/6 mice challenged intravenously with 1% ovalbumin (OVA) in saline (10 mg/kg) containing 1% Evans blue dye, female Balb/c mice with the anticollagen antibody-induced arthritis, and female C57BL/6 mice with arthritis induced by intraperitoneal

  • Dosificaciones

    ~10 mg/kg/day

  • Administración

    Orally (prodrug R788)

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16946104/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18006696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21926965/

Validación de productos por parte del cliente

<p>(C) Z-138 and JEKO-1 cells were simultaneously  exposed  to sorafenib and R406  at  the  indicated doses, and cell viability was determined at 48 hours by annexin  V/PI  staining.  Bars represent the mean ± SD of 3 independent experiments. CI value is indicated for each combination. (D)  Primary MCL cells from 7 patients were simultaneously exposed to sorafenib and R406 at the indicated doses for 48 hours, and cell viability was determined as above. Bars represent the mean ± SEM of all the samples analyzed. CI value is indicated for each combination.</p>

Datos de [ Clin Cancer Res , 2013 , 19(3), 586-597 ]

BV-2 microglial cells were treated with vehicle or pre-treated with R406 (1 μM, Syk inhibitor) for 30min before TDB and/or LPS stimulation. Total cell lysates were subjected to SDS-PAGE followed by immunoblotting analysis.

Datos de [ , , Mol Neurobiol, 2018, doi: 10.1007/s12035-018-1135-4 ]

Sellecks R406 (free base) Ha sido citado por 108 Publicaciones

R406 and its structural analogs reduce SNCA/α-synuclein levels via autophagic degradation [ Autophagy, 2025, 1-17.] PubMed: 40143425
TLR4 endocytosis and endosomal TLR4 signaling are distinct and independent outcomes of TLR4 activation [ EMBO Rep, 2025, 10.1038/s44319-025-00444-2] PubMed: 40204912
Hypoxia promotes metastasis by relieving miR-598-3p-restricted glycolysis in gastric cancer [ J Transl Med, 2024, 22(1):283] PubMed: 38491378
DNA hypomethylation of Syk induces oxidative stress and apoptosis via the PKCβ/P66shc signaling pathway in diabetic kidney disease [ FASEB J, 2024, 38(6):e23564] PubMed: 38522019
Loss of NF1 in Melanoma Confers Sensitivity to SYK Kinase Inhibition [ Cancer Res, 2023, 83(2):316-331] PubMed: 36409827
Identification of new drugs to counteract anti-spike IgG-induced hyperinflammation in severe COVID-19 [ Life Sci Alliance, 2023, 6(11)e202302106] PubMed: 37699657
Interleukin 33-mediated inhibition of A-type K+ channels induces sensory neuronal hyperexcitability and nociceptive behaviors in mice [ Theranostics, 2022, 12(5):2232-2247] PubMed: 35265208
B-cell antigen receptor expression and phosphatidylinositol 3-kinase signaling regulate genesis and maintenance of mouse chronic lymphocytic leukemia [ Haematologica, 2022, 107(8):1796-1814] PubMed: 35021605
Polyaniline-Based Glyco-Condensation on Au Nanoparticles Enhances Immunotherapy in Lung Cancer [ ACS Appl Mater Interfaces, 2022, 14(21):24144-24159] PubMed: 35579575
Spleen tyrosine kinase regulates keratinocyte inflammasome activation and skin inflammation induced by UVB irradiation [ Free Radic Biol Med, 2022, S0891-5849(22)00004-1] PubMed: 35007704

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