Torkinib (PP242)

N.º de catálogoS2218 Lote:S221804

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Datos técnicos

Fórmula

C16H16N6O
Peso molecular 308.34 Número CAS 1092351-67-1
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 62 mg/mL (201.07 mM)
Ethanol 18 mg/mL (58.37 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Torkinib (PP242) es un inhibidor selectivo de mTOR con una IC50 de 8 nM en ensayos sin células; este compuesto se dirige a ambos complejos de mTOR con una selectividad >10 y >100 veces mayor para mTOR que para PI3Kδ o PI3Kα/β/γ, respectivamente. Induce mitophagy y apoptosis.
Objetivos
mTOR
(Cell-free assay)		 p110δ
(Cell-free assay)		 DNA-PK
(Cell-free assay)		 PDGFR
(Cell-free assay)
8 nM 0.10 μM 0.41 μM 0.41 μM
In vitro PP242 exhibe una potente selectividad para mTOR sobre otras quinasas de la familia PI3K como p110α, p110β, p110γ, p110δ y DNA-PK con IC50 de 1,96 μM, 2,2 μM, 1,27 μM, 0,102 μM y 0,408 μM, respectivamente. Este compuesto muestra cierta actividad inhibidora contra Ret, PKCα, PKCβ y JAK2, mientras que exhibe una notable selectividad contra otras 215 proteínas quinasas. A diferencia de la rapamicina, este inhibidor inhibe tanto mTORC1 como mTORC2. En células BT549, este tratamiento químico (0,04-10 μM) inhibe la fosforilación de Akt, el sustrato de mTOR p70S6K y su objetivo descendente S6 de una manera dependiente de la dosis. Inhibe potentemente la PKCα con un IC50 de 49 nM. Bajas concentraciones de este compuesto inhiben la fosforilación de Akt S473 y concentraciones más altas inhiben parcialmente Akt T308-P además de S473-P. Como este agente es un inhibidor de mTORC1 más efectivo que la rapamicina, inhibe la proliferación de MEF primarios y la fosforilación de 4EBP1 en T36/45 y S65, más potentemente que la rapamicina. Este compuesto, pero no la rapamicina, inhibe potentemente la traducción dependiente de la caperuza, al causar un mayor nivel de unión entre 4EBP1 y eIF4E que la rapamicina. Inhibe potentemente la proliferación de células de médula ósea murina transformadas con p190, SUP-B15 y K562 con GI50 de 12 nM, 90 nM y 85 nM, respectivamente. Este inhibidor también inhibe el crecimiento de líneas celulares de tumores sólidos como SKOV3, PC3, 786-O y U87 con GI50 de 0,49 μM, 0,19 μM, 2,13 μM y 1,57 μM, respectivamente. También es más eficaz que la rapamicina para lograr la citoreducción y la apoptosis en células de mieloma múltiple (MM).
In vivo La administración de PP242 es capaz de inhibir completamente la fosforilación de Akt en S473 y T308 en la grasa y el hígado de ratones. Este compuesto solo inhibe parcialmente la fosforilación de Akt en el músculo esquelético y es más eficaz para inhibir la fosforilación de T308 que la de S473, a pesar de ser capaz de inhibir completamente la fosforilación de 4EBP1 y S6. La administración oral de este químico retrasa potentemente el inicio de la leucemia en el modelo de ratones e induce la regresión de la leucemia al inhibir la activación de mTORC2 y mTORC1, lo que se correlaciona con la pérdida del tamaño celular. Este tratamiento inhibe potentemente el crecimiento de células 8226 en ratones.
Características Uno de los primeros inhibidores selectivos que actúa sobre el dominio ATP de mTOR.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayo de quinasa mTOR (FRAP1) in vitro

    mTOR recombinante se incuba con este compuesto en diluciones de 2 veces en un rango de concentración de 50-0,001 μM en un ensayo que contiene 50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 0,01 % Tween, 10 μM ATP (2,5 μCi de γ-32P-ATP) y 3 μg/mL de BSA. Se utiliza PHAS-1/4EBP1 recombinante de rata (2 mg/mL) como sustrato. Las reacciones se terminan por goteo sobre nitrocelulosa, que se lava con 1 M NaCl/1 % de ácido fosfórico (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una). Las hojas se secan y la radioactividad transferida se cuantifica mediante fosforimágenes. El valor de IC50 se calcula ajustando los datos a una curva de dosis-respuesta sigmoidal utilizando el paquete de software Prism.
Ensayo celular:[2]
  • Líneas celulares

    MEFs

  • Concentraciones

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    Cells are treated with increasing concentrations of this compound for 72 hours in 96-well plates. After 72 hours of treatment, 10 μL of 440 μM resazurin sodium salt is added to each well, and after 18 hours, the florescence intensity in each well is measured using a top-reading florescent plate reader with excitation at 530 nm and emission at 590 nm.
Estudio en animales:[3]
  • Modelos animales

    Syngeneic (Balbc/J) mice with mouse p190-transformed BM cells to initiate leukemia, and female NSG mice injected (i.v.) with SUP-B15ffLuc cells or human Ph+ leukemia

  • Dosificaciones

    ~60 mg/kg/day

  • Administración

    Oral gavage

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18849971/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19209957/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20072130/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20686120/

Validación de productos por parte del cliente

Synergistic effect of BMS-777607 with mTOR inhibitors in reduction of CSCs<sup>+24/44/ESA</sup> viability. CSCs<sup>+24/44/ESA</sup> at 5,000 cells per well with stem cell culture media in triplicate in an ultra-low adhesion plate were treated with 5 umol/L BMS-777607, 1 umol/L AZD8055, 1 umol/L RAD001, and 1 umol/L PP242 alone, or in their different combinations. Cells were cultured for 72 hours. Percentages of polyploid cells were determined by counting 300 cells from two different regions. Results shown here were from one of two experiments with similar results.

Datos de [ Mol Cancer Ther , 2014 , 13(1), 37-48 ]

HeLa cells were treated with MK2206 (1 uM), rapamycin (Rapa; 100 nM), PP242 (1 uM), BEZ235 (0.5 uM), U0126 (U0; 15 uM), BI-D1870 (BI; 10 uM), GNE-652 (1 uM), AZD1208 (3 uM), and the indicated inhibitor combinations for 3 h. Cell lysates were analyzed by immunoblot assays using indicated antibodies.

Datos de [ Mol Cell Biol , 2014 , 34(13), 2517-32 ]

AKT protein kinase activity controls protein synthesis by regulating the multistep process of mRNA translation at multiple stages from ribosome biogenesis to translation initiation and elongation. PC3-LN4 cells were treated with GSK690693 (5 uM) alone, or in combination with PP242 (2 uM) or AZD8055 (1 uM) for 24 h, and immunoblotting performed.

Datos de [ Cancer Res , 2013 , 73(11), 3402-11 ]

Pharmacological PP242 induces transport of TFEB to the nucleus. HeLa cells stably expressing TFEB (CF7) were incubated with the indicated kinase inhibitors and the electrophoretic mobility of TFEB was monitored by immunoblotting.

Datos de [ Autophagy , 2012 , 8(6), 903-14 ]

Sellecks Torkinib (PP242) Ha sido citado por 108 Publicaciones

RANKL blockade inhibits cancer growth through reversing the tolerogenic profile of tumor-infiltrating (plasmacytoid) dendritic cells [ J Immunother Cancer, 2025, 13(3)e010753] PubMed: 40081943
DSCC1 restrains 53BP1/RIF1 signaling at DNA double-strand breaks to promote homologous recombination repair [ Cell Rep, 2025, 44(4):115452] PubMed: 40117291
Changes in Melanoma Cell Morphology Following Inhibition of Cell Invasion by Third-Generation mTOR Kinase Inhibitors [ Int J Mol Sci, 2025, 26(16)7770] PubMed: 40869090
mTORC1 restricts TFE3 activity by auto-regulating its presence on lysosomes [ Mol Cell, 2024, S1097-2765(24)00832-3] PubMed: 39486419
Akt enhances the vulnerability of cancer cells to VCP/p97 inhibition-mediated paraptosis [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):48] PubMed: 38218922
The mevalonate pathway contributes to breast primary tumorigenesis and lung metastasis [ Mol Oncol, 2024, 10.1002/1878-0261.13716] PubMed: 39119789
WWP1 inhibition suppresses the proliferation of pancreatic cancer cells by regulating the PI3K-AKT pathway [ J Gastroenterol, 2024, 10.1007/s00535-024-02192-x] PubMed: 39656237
Casein kinase 1α mediates phosphorylation of the Merkel cell polyomavirus large T antigen for β-TrCP destruction complex interaction and subsequent degradation [ mBio, 2024, 15(8):e0111724] PubMed: 38940554
TRIM44, a Novel Prognostic Marker, Supports the Survival of Proteasome-Resistant Multiple Myeloma Cells [ Cells, 2024, 13(17)1431] PubMed: 39273003
Mcam stabilizes a luminal progenitor-like breast cancer cell state via Ck2 control and Src/Akt/Stat3 attenuation [ NPJ Breast Cancer, 2024, 10(1):80] PubMed: 39277578

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