Danusertib (PHA-739358)

N.º de catálogoS1107 Lote:S110704

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Datos técnicos

Fórmula

C26H30N6O3
Peso molecular 474.55 Número CAS 827318-97-8
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (200.18 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Danusertib (PHA-739358) es un inhibidor de Aurora kinase para Aurora A/B/C con una IC50 de 13 nM/79 nM/61 nM en ensayos sin células, modestamente potente para Abl, TrkA, c-RET y FGFR1, y menos potente para Lck, VEGFR2/3, c-Kit, CDK2, etc. Induce apoptosis, detención del ciclo celular y autophagy. Este compuesto se encuentra en Fase 2.
Objetivos
Aurora A
(Cell-free assay)		 Abl
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)		 TrkA
(Cell-free assay)		 FGFR1
(Cell-free assay)		 Ver más
13 nM 25 nM 31 nM 31 nM 47 nM
In vitro Danusertib (PHA-739358) inhibe las actividades de otras quinasas como FGFR1, Abl, Ret y Trka, con IC50 de 47 nM, 25 nM, 31 nM y 31 nM, respectivamente. En un ensayo celular, después del tratamiento de MEF de tipo salvaje y deficientes en p53 con este compuesto, las células de tipo salvaje sufren una detención en la mitosis (4N) que se mantiene hasta por 48 h. Las células deficientes en p53, por otro lado, no se detienen en la etapa de ADN 4N, sino que continúan con rondas adicionales de síntesis de ADN para llegar a ser >8N. El tratamiento con este compuesto da como resultado un aumento en los niveles de proteína p53 y un aumento asociado en la proteína p21, que se sabe que está regulada transcripcionalmente por p53. El aumento de las concentraciones de Danusertib produce una reducción dosis-dependiente del crecimiento celular después de 48 horas en células BCR-ABL-positivas (K562, BV173) y BCR-ABL-negativas (HL60).
In vivo La administración de 25 mg/kg de S1107 a ratas con xenoinjertos de HL-60 resulta en un 75% de inhibición del crecimiento tumoral con regresión completa en un animal. S1107 resulta en la modulación de biomarcadores acompañada de la inhibición del crecimiento tumoral. Esto es compatible con un mecanismo de acción esperado de inhibición de la Aurora kinase. S1107 inhibe significativamente la proliferación de células K562 y suprime virtualmente el crecimiento tumoral durante el período de tratamiento de 10 días.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayos bioquímicos de quinasas

    Los valores de Km para ATP y el sustrato específico se determinan inicialmente, y cada ensayo se ejecuta con concentraciones optimizadas de ATP (2Km) y sustrato (5Km). Esta configuración permitió la comparación directa de los valores de IC50 de Danusertib en el panel de cribado de selectividad de quinasas aplicado para la evaluación del perfil de selectividad.
Ensayo celular:[3]
  • Líneas celulares

    CD34+ cells

  • Concentraciones

    5 μM

  • Tiempo de incubación

    5 days

  • Método

    For short-term expansion assays, 1 × 103 CD34+ cells are plated in triplicates in 96-well plates containing 100 μL of serum-free medium per well supplemented with human stem-cell factor (100 ng/mL), human Flt-3 Ligand (100 ng/mL), human thrombopoietin (50 ng/mL), human interleukin-3 and -6 (IL-3 and IL-6, respectively, both 20 ng/mL), and granulocyte colony-stimulating factor (20 ng/mL) along with Danusertib (PHA-739358) at the indicated concentrations. After 5 days, an additional 100 μL of cytokine and this compound containing medium are added. Cell numbers within each individual well are estimated on days 3, 6, and 9 or on days 3, 6, and 12 for healthy donor samples.
Estudio en animales:[3]
  • Modelos animales

    Female SCID mice

  • Dosificaciones

    15 mg/kg

  • Administración

    Intraperitoneally

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18089710/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17125279/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18268096/

Validación de productos por parte del cliente

Mice bearing subcutaneous allografts of conditional patched mutant tumor cells were treated twice weekly with vehicle (saline) or 30 mg/kg PHA-739358. (B)Images of tumors. (C) Tumor weights. Each point represents a single tumor, and grey lines represent mean tumor weights, which were significantly different between vehicle and PHA-739358 treated mice (p < 0.05, based on paired two-tailed t-test).

Datos de [ Cancer Res , 2013 , 73(20), 6310-22 ]

AsPC-1 cells were treated with PHA-739358 (PHA) (3 uM), imatinib (15 uM), or combination of PHA and imatinib for 72 hours and Bcl2 and Bcl-xL expression levels by Western blotting.

Datos de [ Biochem Pharmacol , 2012 , 83(4), 452-61 ]

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of PHA-739358 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan. The absorbance of each well was measured by ELx808 (BioTek, Winooski, VT) or Wallac Victor2 (Perkin-Elmer Life Sciences, Boston, MA) Microplate Reader. Viable cells are presented as percent of control, vehicle-treated cells.</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

<p>Western blot analysis of Histone and Aurora kinase. 0-10μM PHA739358 was added.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Danusertib (PHA-739358) Ha sido citado por 49 Publicaciones

The molecular basis of Abelson kinase regulation by its αI-helix [ Elife, 2024, 12RP92324] PubMed: 38588001
Inhibition of epigenetic and cell cycle-related targets in glioblastoma cell lines reveals that onametostat reduces proliferation and viability in both normoxic and hypoxic conditions [ Sci Rep, 2024, 14(1):4303] PubMed: 38383756
Visualization strategies to aid interpretation of high-dimensional genotoxicity data [ Environ Mol Mutagen, 2024, 10.1002/em.22604] PubMed: 38757760
A biophysical framework for double-drugging kinases [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(34):e2304611120] PubMed: 37590418
DELs enable the development of BRET probes for target engagement studies in cells [ Cell Chem Biol, 2023, 30(8):987-998.e24] PubMed: 37490918
Combined inhibition of aurora kinases and Bcl-xL induces apoptosis through select BH3-only proteins [ J Biol Chem, 2023, 299(2):102875] PubMed: 36621626
High-throughput screen in vitro identifies dasatinib as a candidate for combinatorial treatment with HER2-targeting drugs in breast cancer [ PLoS One, 2023, 18(1):e0280507] PubMed: 36706086
A biophysical framework for double-drugging kinases [ bioRxiv, 2023, 2023.03.17.533217] PubMed: 36993258
A biophysical framework for double-drugging kinases [ bioRxiv, 2023, 10.1101/2023.03.17.533217; t] PubMed: None
Differential ABC transporter expression during hematopoiesis contributes to neutrophil-biased toxicity of Aurora kinase inhibitors [ Nat Commun, 2022, 13(1):6021] PubMed: 36224199

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