PF-04217903

N.º de catálogoS1094 Lote:S109406

Imprimir

Datos técnicos

Fórmula

C19H16N8O
Peso molecular 372.38 Número CAS 956905-27-4
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 74 mg/mL (198.72 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción PF-04217903 es un inhibidor selectivo de c-Met competitivo con ATP con IC50 de 4,8 nM en la línea celular A549, susceptible a mutaciones oncogénicas (sin actividad frente al mutante Y1230C). Fase 1.
Objetivos
c-Met
(A549 cells)
4.8 nM
In vitro Siendo más selectivo que la estaurosporina o PF-02341066, PF-04217903 muestra una selectividad >1000 veces mayor para c-Met sobre un panel de 208 quinasas, aunque es más susceptible a las mutaciones oncogénicas de c-Met que atenuan la potencia que PF-02341066. Además de c-Met WT, este compuesto muestra una potencia similar para inhibir la actividad de c-Met-H1094R, c-Met-R988C y c-Met-T1010I con IC50 de 3,1 nM, 6,4 nM y 6,7 nM, respectivamente, pero no tiene actividad inhibidora contra c-Met-Y1230C con un IC50 de >10 μM. Este químico en combinación con sunitinib inhibe significativamente las células endoteliales, pero no las células tumorales B16F1, Tib6, EL4 y LLC Inhibe significativamente el crecimiento clonogénico de LXFA 526L y LXFA 1647L con valores de IC50 de 16 nM y 13 nM, respectivamente, produciendo un efecto aditivo en combinación con cetuximab. Este compuesto inhibe potentemente los procesos impulsados por c-Met, como el crecimiento celular, la motilidad, la invasión y la morfología de una variedad de células tumorales. Su tratamiento (2 μM) aumentó la muerte celular de células GTL-16, lo que implica la regulación a la baja de proteínas 4E-BP1 fosforiladas, proteínas asociadas a ERK/MAPK y la vía PI3K/AKT.
In vivo Aunque no pudo inhibir el crecimiento tumoral en los modelos tumorales B16F1 y Tib6 sensibles al sunitinib, la combinación de PF-04217903 y sunitinib inhibe significativamente el crecimiento tumoral en los modelos tumorales EL4 y LLC resistentes al sunitinib en comparación con sunitinib o este compuesto solo al bloquear significativamente la expansión vascular, lo que indica un papel funcional para el eje HGF/c-Met en los tumores resistentes al sunitinib.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • ELISA de fosforilación celular de c-Met

    Las células A549 con c-Met WT humano endógeno se siembran en placas de 96 pocillos en medio de crecimiento y se cultivan durante la noche. El segundo día del ensayo, el medio de crecimiento se reemplaza con medio libre de suero (con 0,04% de BSA). Se añaden diluciones en serie de este compuesto a cada pocillo, y las células se incuban a 37 °C durante 1 hora. Luego se añaden 40 ng/mL de HGF a las células durante 20 minutos. Las células se lavan una vez con HBSS suplementado con 1 mM de Na3VO4, y se generan lisados proteicos de las células utilizando un tampón de lisis. La fosforilación de c-Met se evalúa mediante un método ELISA que utiliza anticuerpos de captura específicos para c-Met y un anticuerpo de detección específico para residuos de tirosina fosforilados. Las placas recubiertas de anticuerpos se incuban en presencia de lisados proteicos a 4 °C durante la noche y se lavan siete veces con Tween 20 al 1 % en PBS. El HRP-PY20 (anti-fosfotirosina conjugada con peroxidasa de rábano) se diluye 1:500 en tampón de bloqueo y se añade a cada placa durante 30 minutos. Luego las placas se lavan de nuevo, y se añade el sustrato de peroxidasa TMB para iniciar la reacción colorimétrica dependiente de HRP y la reacción se detiene con la adición de H2SO4 0,09 N. Los puntos finales de ELISA son la absorbancia medida a 450 nm utilizando un espectrofotómetro. El valor de IC50 se calcula ajustando la curva de concentración-respuesta utilizando un método analítico de cuatro parámetros basado en Microsoft Excel.
Ensayo celular:[2]
  • Líneas celulares

    B16F1, Tib6, EL4, and LLC, HUVECs and C166 cells

  • Concentraciones

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~2 μM

  • Tiempo de incubación

    4 days

  • Método

    Cells are treated with different concentrations of PF-04217903 for 4 days. Cell proliferation is assessed by counting content of each well using a Coulter counter machine.
Estudio en animales:[2]
  • Modelos animales

    Immunodeficient nude mice (nu/nu) subcutaneously implanted with tumor cell lines B16F1, EL4, LLC, or Tib6

  • Dosificaciones

    45 mg/kg

  • Administración

    Orally

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19459657/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20952508/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273060/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21936566/

Validación de productos por parte del cliente

Clonogenicity of LXFA 526L and LXFA 1647L with titration of the MET inhibitor PF-04217903 and combination of PF-04217903 at 0.1 uM with 0.66 uM cetuximab.

Datos de [ Eur J Cancer , 2011 , 47(8), 1231-43 ]

<p>Western blot analysis of c-Met, MAPK and Akt. 0-100nM PF04217903 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(A) p-MET, p-eIF4E, and p-ERK1/2 levels in S462 cells 24 hours after treatment with 1 μM PF04217903 and 750 nM PD901. (B) Change in cell number after treatment with 1 μM PF04217903 (PF903) and/or 750 nM PD901. Graph represents the average log2 of fold change in cell number 72 hours after treatment relative to time 0 (mean ± SD, n = 3).

Datos de [ , , J Clin Invest, 2016, 126(6):2181-90 ]

MET signaling inhibition attenuated the invasion and metastasis-promoting effects induced by VEGF inhibition in hepa1-6 orthotopic models. Inhibitory effects of VEGF antibody, PF-04217903 alone, and their combination on HCC growth and intrahepatic metastasis in the hepa1-6 orthotopic models. Tumor volumes and numbers of tumor foci in the orthotopic implantation models were measured and quantified.

Datos de [ , , J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):93 ]

Sellecks PF-04217903 Ha sido citado por 24 Publicaciones

Divergent Polypharmacology-Driven Cellular Activity of Structurally Similar Multi-Kinase Inhibitors through Cumulative Effects on Individual Targets [ Cell Chem Biol, 2019, 10.1016/j.chembiol.2019.06.003] PubMed: 31257184
Liver X Receptor Agonism Sensitizes a Subset of Hepatocellular Carcinoma to Sorafenib by Dual-Inhibiting MET and EGFR. [ Neoplasia, 2019, 22(1):1-9] PubMed: 31751859
Off-target based drug repurposing opportunities for tivantinib in acute myeloid leukemia [ Sci Rep, 2019, 9(1):606] PubMed: 30679640
DRUGPATH - a novel bioinformatic approach identifies DNA-damage pathway as a regulator of size maintenance in human ESCs and iPSCs [ Sci Rep, 2019, 9(1):1897] PubMed: 30760778
Hgf/Met activation mediates resistance to BRAF inhibition in murine anaplastic thyroid cancers. [ J Clin Invest, 2018, 128(9):4086-4097] PubMed: 29990309
The dual blockade of MET and VEGFR2 signaling demonstrates pronounced inhibition on tumor growth and metastasis of hepatocellular carcinoma [Zhang Y, et al. J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):93] PubMed: 29712569
MET-targeting antibody (emibetuzumab) and kinase inhibitor (merestinib) as single agent or in combination in a cancer model bearing MET exon 14 skipping. [ Invest New Drugs, 2018, 36(4):536-544] PubMed: 29188469
Reactive Neutrophil Responses Dependent on the Receptor Tyrosine Kinase c-MET Limit Cancer Immunotherapy. [ Immunity, 2017, 47(4):789-802] PubMed: 29045907
Cabozantinib Eradicates Advanced Murine Prostate Cancer by Activating Antitumor Innate Immunity. [ Cancer Discov, 2017, 7(7):750-765] PubMed: 28274958
Cotargeting MNK and MEK kinases induces the regression ofNF1-mutant cancers [ J Clin Invest., 2016, 126(6):2181-2190] PubMed: None

POLÍTICA DE DEVOLUCIÓN
La Política de Devolución Incondicional de Selleck Chemical garantiza una experiencia de compra en línea fluida para nuestros clientes. Si no está satisfecho con su compra de alguna manera, puede devolver cualquier artículo(s) dentro de los 7 días posteriores a su recepción. En caso de problemas de calidad del producto, ya sean problemas relacionados con el protocolo o con el producto, puede devolver cualquier artículo(s) dentro de los 365 días a partir de la fecha de compra original. Siga las instrucciones a continuación al devolver productos.

ENVÍO Y ALMACENAMIENTO
Los productos Selleck se transportan a temperatura ambiente. Si recibe el producto a temperatura ambiente, tenga la seguridad de que el Departamento de Inspección de Calidad de Selleck ha realizado experimentos para verificar que la colocación a temperatura normal durante un mes no afectará la actividad biológica de los productos en polvo. Después de la recogida, guarde el producto de acuerdo con los requisitos descritos en la hoja de datos. La mayoría de los productos Selleck son estables en las condiciones recomendadas.

NO PARA USO HUMANO, DIAGNÓSTICO VETERINARIO O TERAPÉUTICO.