MLN2238 (Ixazomib)

N.º de catálogoS2180 Lote:S218002

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Datos técnicos

Fórmula

C14H19BCl2N2O4
Peso molecular 361.03 Número CAS 1072833-77-2
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 72 mg/mL (199.42 mM)
Ethanol 72 mg/mL (199.42 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Ixazomib (MLN2238) inhibe el sitio proteolítico (β5) similar a la quimotripsina del 20S proteasome con IC50 y Ki de 3,4 nM y 0,93 nM en ensayos sin células, respectivamente; también inhibe los sitios proteolíticos similares a la caspasa (β1) y similares a la tripsina (β2), con IC50 de 31 y 3500 nM. Ixazomib (MLN2238) induce la autophagy. Fase 3.
Objetivos
20S proteasome
(Cell-free assay)		 20S proteasome
(Cell-free assay)
0.93 nM(Ki) 3.4 nM
In vitro A concentraciones más altas, este compuesto también inhibe los sitios proteolíticos de tipo caspasa (β1) y de tipo tripsina (β2) con IC50 de 31 nM y 3,5 uM, respectivamente. Inhibe la célula Calu-6 con IC50 de 9,7 nM. MLN2238 es un inhibidor selectivo, potente y reversible del Proteasome en células tumorales. Este compuesto muestra una inhibición del Proteasome reversible dependiente del tiempo. Tanto este compuesto como Bortezomib muestran una inhibición del Proteasome reversible dependiente del tiempo; sin embargo, la vida media de disociación del Proteasome para este se determina que es ~6 veces más rápida que la de Bortezomib (18 y 110 minutos, respectivamente). Se disocia más rápidamente del Proteasome que Bortezomib, lo que es consistente con una recuperación más rápida de la actividad del Proteasome observada en el ensayo Proteasome-Glo. Tiene un mayor efecto farmacodinámico tumoral general que Bortezomib, según lo evaluado por la inhibición del 20S. Este compuesto es la forma biológicamente activa de MLN9708.
In vivo MLN2238 induce una mayor respuesta farmacodinámica que Bortezomib en tumores de xenoinjerto. Este compuesto muestra una mayor inhibición máxima y sostenida del Proteasome tumoral en comparación con Bortezomib en modelos de xenoinjerto. Estos resultados confirman que la mejor exposición tumoral observada con este agente se traduce en una mejor respuesta farmacodinámica tumoral tanto a nivel como aguas abajo del Proteasome. Muestra actividad antitumoral en el modelo de xenoinjerto CWR22. Este químico muestra mayores respuestas farmacodinámicas tumorales en xenoinjertos WSU-DLCL2 en comparación con Bortezomib. De manera similar, el tratamiento con Bortezomib solo condujo a un aumento menor en los niveles de GADD34 en los tumores de xenoinjerto WSU-DLCL2, mientras que este induce fuertemente su expresión. Este compuesto tiene un perfil farmacodinámico y una actividad antitumoral mejorados en comparación con Bortezomib en ambos modelos OCI-Ly10 y PHTX22L.
Características Un inhibidor de Proteasome de primera clase que ha mejorado la farmacocinética (PK), la farmacodinámica (PD) y la actividad antitumoral en estudios preclínicos.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayo de quinasa

    Las células Calu-6 se cultivan en MEM que contiene 10 % de suero fetal bovino y 1 % de penicilina/estreptomicina y se siembran 1 día antes del inicio del experimento a 1 × 104 células por pocillo en una placa de 384 pocillos. La actividad del Proteasome se evalúa mediante el control de la hidrólisis del sustrato tipo quimotripsina Suc-LLVY-aminoluciferina en presencia de luciferasa utilizando los reactivos del ensayo Proteasome-Glo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La luminiscencia se mide utilizando un instrumento LEADseeker.
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    Calu-6 cells

  • Concentraciones

    ~10 nM

  • Tiempo de incubación

    1 hour or 30 minutes

  • Método

    Calu-6 cells are cultured in MEM containing 10% FBS and 1% penicillin/streptomycin and plated 1 day before the start of the experiment at 1 × 104 cells per well in a 384-well plate. For IC50 determinations, cells are treated with varying concentrations of Bortezomib or this compound in DMSO (0.5% final, v/v) for 1 hour at 37 °C. For reversibility experiments, cells are treated with either 1 μM Bortezomib or this chemical for 30 minutes at 37 °C and then washed thrice in medium to remove the Bortezomib or this agent. Cells are incubated for an additional 4 hours at 37 °C, after which the medium is removed and replaced with fresh medium.
Estudio en animales:[2]
  • Modelos animales

    CB-17 SCID mice are subcutaneously inoculated with MM.1S cells

  • Dosificaciones

    11 mg/kg

  • Administración

    Twice weekly for 3 weeks (i.v.)

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20160034/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21903769/

Validación de productos por parte del cliente

Primary myoblasts from patient 2 harboring a homozygous Arg555Trp DYSF mutation that were treated with the indicated amounts of MLN2238 for 24 hours.

Datos de [ Sci Transl Med , 2014 , 6(250), 250ra112 ]

Other proteasome inhibitors that trigger Mcl-1<sup>128-350</sup> generation and c-Jun upregulation. MM.1S cells were treated with carfilzomib (Carf), ixazomib (Ixaz), MG-132 (MG), or left untreated. After 24 h, total cell lysate was immunoblotted with Mcl-1, c-Jun and Tubulin.

Datos de [ Cancer Lett , 2014 , 343(2), 286-94 ]

Nrf2 bound to ARE sequences was measured by immunoassay in nuclear extracts from K562 cells after treatment with tBHQ, bortezomib and MLN 2238.

Datos de [ Hemoglobin , 2014 , 38(3), 188-95 ]

<p>Starved WT keratinocytes were treated without (lane 1) or with high calcium (lanes 2-5) in presence of indicated amount of proteasome inhibitor MLN2238 (lane 2-4) for 12 hrs as indicated. Cells were then subjected to immunoblotting analyses using anti-Ctip2 antibody. β-Actin, loading control. All experiments were performed in triplicates.</p>

Datos de [ J Cell Sci , 2012 , 125(Pt 23), 5733-44 ]

Sellecks MLN2238 (Ixazomib) Ha sido citado por 71 Publicaciones

Structural basis for allosteric modulation of M. tuberculosis proteasome core particle [ Nat Commun, 2025, 16(1):3138] PubMed: 40169579
A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
Enhancing T cell cytotoxicity in multiple myeloma with bispecific αPD-L1 × αCD3 T cell engager-armed T cells and low-dose bortezomib therapy [ Biomed Pharmacother, 2025, 184:117878] PubMed: 39891948
High-Throughput Drug Screening of Clear Cell Ovarian Cancer Organoids Reveals Vulnerability to Proteasome Inhibitors and Dinaciclib and Identifies AGR2 as a Therapeutic Target [ Cancer Res Commun, 2025, 5(6):1018-1033] PubMed: 40459063
Integrated transcriptomics- and structure-based drug repositioning identifies drugs with proteasome inhibitor properties [ Sci Rep, 2024, 14(1):18772] PubMed: 39138277
A combinatorial therapeutic approach to enhance FLT3-ITD AML treatment [ Cell Rep Med, 2023, 10.1016/j.xcrm.2023.101286] PubMed: 37951217
Targeting ITGB4/SOX2-driven lung cancer stem cells using proteasome inhibitors [ iScience, 2023, 26(8):107302] PubMed: 37554452
Dual inhibition of HSF1 and DYRK2 impedes cancer progression [ Biosci Rep, 2023, 43(1)BSR20222102] PubMed: 36622366
Proteasome inhibition as a therapeutic target for the fungal pathogen Cryptococcus neoformans [ Microbiol Spectr, 2023, 11(5):e0190423] PubMed: 37750732
Proteasome inhibition as a therapeutic target for the fungal pathogen Cryptococcus neoformans [ Microbiol Spectr, 2023, 10.1128/spectrum.01904-23] PubMed: 37750732

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