Letrozole

El Letrozole inhibe potentemente la aromatasa derivada de una variedad de fuentes diferentes, incluyendo microsomas placentarios humanos, fracciones particuladas de cáncer de mama humano, microsomas ováricos de rata, células MCF-7 transfectadas con aromatasa (MCF-7Ca), células de coriocarcinoma humano JEG-3, células CHO, tejido ovárico de hámster y fracciones particuladas de cáncer de mama humano con una IC50 de 11, 2, 7, 0,07, 0,07, 1,4, 20 y 0,8 nM. En los sistemas no celulares, la IC50 de este compuesto se calcula en 1-13 nM. [1] Inhibe al máximo la producción de estradiol in vitro en tejido ovárico de hámster estimulado por LH a 0,1 μM con una IC50 de 0,02 μM y no afecta significativamente la producción de progesterona hasta 350 μM. En el tejido suprarrenal de rata estimulado por ACTH in vitro, la producción de aldosterona se inhibe con una IC50 de 210 μM. [2] Este químico inhibe el crecimiento de las células epiteliales de cáncer de mama MCF-7 de forma dosis-dependiente con una IC50 de 1 nM. La inhibición se puede observar incluso a las concentraciones muy bajas probadas (0,1 nM). El tratamiento de células epiteliales normales MCF-12A con este compuesto no afectó su crecimiento, incluso con altas concentraciones de letrozol (100 nM) o tiempos de cultivo prolongados. La administración concurrente de 17-β-estradiol con este (10 nM) disminuyó el efecto estimulante de la actividad enzimática de MMP-2 y -9 liberadas por el estradiol. [3]

El Letrozole inhibe la aromatasa in vivo con una ED50 de 1-3 μg/kg p.o. [2] Este compuesto muestra efectos anti-endocrinos. Inhibe la hipertrofia uterina inducida por androstenediona en ratas inmaduras con una ED50 de 1-3 μg/kg. En la rata hembra adulta, este compuesto (0,3-1 mg/kg diarios p.o., 14 días) interrumpe completamente la ciclicidad ovárica y reduce el peso uterino y las concentraciones séricas de estradiol (E2) en una medida similar a la observada después de la ovariectomía. [1] Este químico induce la regresión dosis-dependiente de tumores mamarios estrógeno-dependientes, inducidos por 9,10-dimetilbenz-a-antraceno en ratas hembras adultas. La ED50 para este se determina que es de 10 - 30 µg/kg/día, con una inhibición completa a una dosis diaria de 10 µg/día. [4] Produce una inhibición dosis-dependiente del crecimiento tumoral de células MCF-7 transfectadas con el gen de la aromatasa humana (MCF-7Ca) implantadas en ratones nude atímicos, con una inhibición completa a 20 mg/kg por día p.o. [5]

• Actividad de la aromatasa placentaria humana

  El ensayo se realiza en un volumen total de 1 mL a 37 ℃. A menos que se indique lo contrario, la mezcla de incubación contiene 11 nM de [4- ¹⁴C] androsteno-3, 17-diona ([4- ¹⁴C]A), 24 mM de NADPH (sal tetrasódica Tipo III), las concentraciones apropiadas del inhibidor deseado y 120 μg de proteína microsomal. El (4- ¹⁴C)A se añade como una solución en 1,7% de etanol en tampón de fosfato de potasio 0,05 M (pH 7,4), de modo que la concentración final de etanol no exceda el 0,02% (v/v). La reacción se inicia con la adición de la enzima y se detiene después de 20 min con la adición de 7 volúmenes de acetato de etilo. La mezcla se agita en un mezclador de vórtice y se centrifuga a 600 g durante 5 min. La fase acuosa se reextrae con 7 volúmenes de acetato de etilo, y los extractos combinados se evaporan a sequedad utilizando un Evapo-Mix. Más del 99% de la radioactividad del [4- ¹⁴C] añadido se recupera utilizando este sistema de extracción. El residuo obtenido se disuelve en 150 μL de acetona, y alícuotas de 100 μL se cromatografían durante 65 min en placas de capa fina pre-recubiertas con gel de sílice 60 utilizando acetato de etilo: isooctano (140:60, v/v; sistema A) o tolueno: cloroformo: metanol (70:140:20; sistema B). Las zonas radioactivas de la placa se localizan con un escáner de capa fina Berthold LB 2760. Los picos radioactivos de estradiol (E2) y estrona (E1) se identifican por comparación con estándares auténticos. La banda de unión correspondiente de gel de sílice se transfiere a viales que contienen 10 mL de líquido de centelleo y se cuenta con un sistema de centelleo líquido 6880.

• Líneas celulares

  Human breast cancer cells MCF-7

• Concentraciones

  ~100 nM

• Tiempo de incubación

  1 days

• Método

  Cells are seeded in duplicate at 5,000 to 10,000 cells per well in 24-well plates. The day after plating, different concentrations of Letrozole are added. At the end of incubation, cells are trypsinizated and placed in Isotone solution and counted immediately using a Coulter particle-counter.

• Modelos animales

  Human breast carcinoma xenografts MCF-7 with human aromatase gene (MCF-7Ca)

• Dosificaciones

  20 mg/kg/day

• Administración

  orally administered by gavage once every 2 days