LY2811376

N.º de catálogoS1528 Lote:S152802

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Datos técnicos

Fórmula

C15H14F2N4S
Peso molecular 320.36 Número CAS 1194044-20-6
Solubilidad (25°C)* In vitro Ethanol 64 mg/mL (199.77 mM)
DMSO 16 mg/mL (49.94 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%PEG400 0.5%Tween80 5%propylene glycol

Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.

 30.000mg/ml (93.64mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified PEG400 stock solution to 5 μL of Tween80, mix evenly to clarify it; add 50 μL Propylene glycol to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 645 μL ddH2O to adjust the volume. to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción LY2811376 es el primer inhibidor no peptídico de la β-secretasa (BACE1) disponible por vía oral con una IC50 de 239 nM-249 nM, que actúa para disminuir la secreción de Aβ con una EC50 de 300 nM, demostrando tener una selectividad 10 veces mayor hacia BACE1 sobre BACE2, y más de 50 veces mayor inhibición sobre otras Proteases aspárticas, incluyendo la catepsina D, la pepsina o la renina. Fase 1.
Objetivos
BACE1 Aβ
239 nM-249 nM ~300 nM(EC50)
In vitro LY2811376 demuestra una inhibición de hBACE1 dependiente de la concentración con una IC50 de 239 y 249 nM frente a un péptido sintético pequeño o un sustrato proteico quimérico más grande, respectivamente. El tratamiento con este compuesto produce una disminución dependiente de la concentración en la secreción de Beta Amyloid en células HEK293 que sobreexpresan APP. Inhibe la secreción de Beta Amyloid con una EC50 de ~100 nM en cultivos neuronales primarios de ratón transgénico PDAPP.
In vivo La administración de LY2811376 (dosis de 10, 30 y 100 mg/kg) da como resultado reducciones significativas y dependientes de la dosis de Beta Amyloid, así como de sAPPβ y C99, los productos de escisión proximales de la proteólisis de APP por BACE1 en el modelo de ratón APPV717F de patología de Beta Amyloid. Después del tratamiento con este compuesto (5 mg/kg), se observan reducciones de Beta Amyloid1-x en plasma, con una reducción máxima del 85% observada de 4 a 12 h después de la dosificación en perros beagle.
Características Aproximadamente 10 veces más selectividad hacia BACE1 que hacia BACE2.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[2]
  • Determinación de la eficiencia enzimática

    La solución madre para cada sustrato peptídico FRET se prepara a 30 mM en dimetilsulfóxido (DMSO). La preparación de huBACE1:Fc muBACE1:Fc se concentra a través de YM10 Centricon. hasta una concentración final de al menos 7 mg/mL. La concentración óptima de enzima para cada sustrato peptídico FRET se determina individualmente a 30 μM de sustrato peptídico FRET en 50 mM de acetato de amonio, pH 4,6, 1 mg/mL de BSA y 1 mM de Triton X-100. La eficiencia enzimática (kcat /Km) de cualquiera de los ortólogos de BACE1 hacia los sustratos peptídicos FRET individuales a 15, 30 y 100 μM se determina bajo las condiciones óptimas para cada sustrato. El progreso de la reacción se monitoriza midiendo un aumento de la señal de emisión a 420 nm con una longitud de onda de excitación establecida en 320 nm, utilizando un lector de placas de fluorescencia GEMINI. Se utiliza aminobenzoato conjugado con aminoácidos para convertir la señal de emisión en unidades de fluorescencia relativa en la concentración molar de producto generado en la mezcla de reacción. La fase inicial de la curva de dependencia del tiempo se ajusta con una función lineal cuya pendiente se utiliza para calcular la velocidad inicial para huBACE1:Fc hacia cada sustrato peptídico. Los valores de kcat /Km se calculan a partir de la dependencia lineal de la velocidad inicial de la concentración de cada péptido.
Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    APP-overexpressing HEK293.

  • Concentraciones

    ~ 100 μM

  • Tiempo de incubación

    48–72 hours

  • Método

    The cytotoxicity in the HEK293Swe cell model is assessed using a CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    PDAPP transgenic mice.

  • Dosificaciones

    10, 30, and 100 mg/kg doses

  • Administración

    P.O.

Referencias

  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22090477
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=15584902

Validación de productos por parte del cliente

Datos de [ Neurobiol Aging , 2014 , 35(7), 1570-81 ]

Representative immunofluorescence images of WT MEF cells (A and B) with a vector encoding APP. Cells were untreated or treated with 1 mm ascorbate for 1 h and stained with DAPI and mAb AM. Bar, 20 um. Exposure times were the same in all cases. Tg2576, MEFs from AD mouse model; DAPI, nuclear stain; A8717, antibody to C terminus of APP; Asc, ascorbate.

Datos de [ J Biol Chem , 2014 , 289(30), 20871-8 ]

Sellecks LY2811376 Ha sido citado por 20 Publicaciones

Interplay between APP and glypican-1 processing and α-synuclein aggregation in undifferentiated and differentiated human neural progenitor cells [ Glycobiology, 2023, 33(4):325-341] PubMed: 36790131
Tangeretin Inhibits BACE1 Activity and Attenuates Cognitive Impairments in AD Model Mice [ J Agric Food Chem, 2022, 70(5):1536-1546] PubMed: 35084179
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
A study of protein-drug interaction based on solvent-induced protein aggregation by fluorescence correlation spectroscopy [ Analyst, 2022, 10.1039/d2an00031h] PubMed: 35253833
Amyloidogenic Processing of Alzheimer's Disease β-amyloid Precursor Protein Induces Cellular Iron Retention [ Mol Psychiatry, 2020, 10.1038/s41380-020-0762-0] PubMed: 32444869
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004] PubMed: 31740922
Multiple BACE1 inhibitors abnormally increase the BACE1 protein level in neurons by prolonging its half-life. [ Alzheimers Dement, 2019, 15(9):1183-1194] PubMed: 31416794
A cellular complex of BACE1 and γ-secretase sequentially generates Aβ from its full-length precursor. [ J Cell Biol, 2019, 218(2):644-663] PubMed: 30626721
Elevated cleavage of neuregulin-1 by beta-secretase 1 in plasma of schizophrenia patients. [ Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2019, 90:161-168] PubMed: 30500411
Neuregulin 3 Signaling Mediates Nicotine-Dependent Synaptic Plasticity in the Orbitofrontal Cortex and Cognition. [ Neuropsychopharmacology, 2018, 43(6):1343-1354] PubMed: 29114105

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