pomaglumetad (LY404039)

N.º de catálogoS6001 Lote:S600105

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Datos técnicos

Fórmula

C7H9NO6S
Peso molecular 235.22 Número CAS 635318-11-5
Solubilidad (25°C)* In vitro 0.5MNAOH 6 mg/mL (25.5 mM)
DMSO Insoluble
Water Insoluble
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Pomaglumetad (LY404039) es un potente agonista de los receptores recombinantes humanos mGlu2/mGlu3 con Ki de 149 nM/92 nM, y muestra una selectividad >100 veces superior a los receptores de glutamato ionotrópicos, transportadores de glutamato y otros receptores. Este compuesto ha alcanzado la Fase 3.
Objetivos
Rat neurons expressing native mGlu2/3 Recombinant human mGlu3 Recombinant human mGlu2
88 nM(Ki) 92 nM(Ki) 149 nM(Ki)
In vitro Pomaglumetad (LY404039) exhibe una baja afinidad de unión a los receptores mGlu del grupo III, incluidos mGlu6, mGlu7 y mGlu8, con un valor de Ki superior a 5 μM, y muestra poca afinidad por los receptores de glutamato ionotrópicos, los subtipos de transportadores de glutamato, las monoaminas y otros receptores. Inhibe potentemente la formación de cAMP estimulada por forskolina en células que expresan los receptores mGlu2 y mGlu3 humanos. Este compuesto suprime la actividad excitatoria evocada eléctricamente en el estriado y la liberación de L-glutamato inducida por serotonina en la corteza prefrontal. Podría modular la actividad glutamatérgica en las áreas límbicas y del prosencéfalo relevantes para los trastornos psiquiátricos y podría carecer de los efectos secundarios negativos asociados con los antipsicóticos y ansiolíticos actuales.
In vivo Pomaglumetad (LY404039) demuestra una mayor exposición plasmática y una mejor biodisponibilidad oral, y puede ser valioso en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo la ansiedad y la psicosis. En animales de tipo salvaje, este compuesto revierte significativamente el aumento de las deambulaciones, la distancia recorrida y el tiempo reducido de reposo inducidos por la d-anfetamina (AMP). Revierte los comportamientos evocados por la fenciclidina (PCP) a 10 mg/kg. Los efectos antipsicóticos de LY404039 sobre la activación conductual evocada por PCP y AMP están ausentes en ratones deficientes en receptores mGlu2 y mGlu2/3, pero no en ratones deficientes en receptores mGlu3. En contraste, la clozapina y la risperidona inhiben los comportamientos evocados por PCP tanto en ratones de tipo salvaje como en ratones deficientes en receptores mGlu2/3. Reduce la respuesta al EtOH en la prueba de recuperación espontánea pavloviana (PSR) y reduce la expresión de un efecto de privación de alcohol (ADE) durante la recaída, pero no afecta la respuesta al EtOH en condiciones de mantenimiento. Este compuesto inhibe la expresión de la búsqueda de alcohol y el comportamiento de recaída sin alterar el comportamiento de autoadministración de alcohol. Además, atenúa la hiperlocomoción inducida por anfetamina y fenciclidina. Podría inhibir la respuesta de evitación condicionada y también reduce el sobresalto potenciado por el miedo en ratas y el entierro de canicas en ratones. Es importante destacar que no produce efectos sedantes ni deterioro motor en la tarea de evitación condicionada. También aumenta la liberación/recambio de dopamina y serotonina en la corteza prefrontal.
Características En investigación como un nuevo y emocionante medicamento que puede anunciar la llegada de fármacos antipsicóticos de tercera generación.

Protocolo (de referencia)

Estudio en animales:[2]
  • Modelos animales

    Separate mGlu2 and mGlu3 receptor knockout mice are established.

  • Dosificaciones

    10 mg/kg

  • Administración

    Administered via i.p.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17204749/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18424625/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16678921/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17384937/

Validación de productos por parte del cliente

<p>LY404039 avoids reduction in phospho-Akt levels caused by DETA/NO. Total cellular proteins were extracted as described in Materials and Methods from astrocytes exposed to 1 mM DETA/NO6100 mM LY40403961 mM db-cAMP for 30 min, and 50 mg of protein extracts were assayed for phospho-Akt by western-blot. (A) Specificity of the western-blot was analyzed by incubating astrocytes with the PI3K/Akt pathway inhibitor, 20 mM LY294002, which completely prevented LY404039-induced Akt phosphorylation, and LPS/IFNc was used as positive control of Akt activation. Membranes were stripped and incubated with anti-total Akt antibody, which was considered loading control. (B) Data were expressed as phospho-Akt/ total Akt ratio and related to control group. Bars represent the mean 6 SEM of 4 independent experiments. *p,0.05, ***p,0.001 versus control, ‘‘p,0.01 versus LY404039.</p>

Datos de [ PLoS One , 2011 , 6, e22235 ]

<p><strong>Top: The glutamate agonist LY404039 inhibited the binding of 2 nM </strong><strong>[3H]domperidone on dopamine D2Long receptors (in CHO cells). Bottom: </strong><strong>LY404039 stimulated the incorporation of [35S]GTP-g-S into dopamine D2Long </strong><strong>receptors with 50% incorporation occurring at 80 6 15 nM. </strong></p><div><div> </div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Philip Seeman, Department of Pharmacology, University of Toronto

Sellecks pomaglumetad (LY404039) Ha sido citado por 8 Publicaciones

Peripubertal mGluR2/3 Agonist Treatment Prevents Hippocampal Dysfunction and Dopamine System Hyperactivity in Adulthood in MAM Model of Schizophrenia [ Schizophr Bull, 2021, sbab047] PubMed: 33928393
The mGluR2/3 agonist pomaglumetad methionil normalizes aberrant dopamine neuron activity via action in the ventral hippocampus [ Neuropsychopharmacology, 2020, 10.1038/s41386-020-0764-2] PubMed: 32663839
Fully automated head-twitch detection system for the study of 5-HT2A receptor pharmacology in vivo. [ Sci Rep, 2019, 9(1):14247] PubMed: 31582824
Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia. [ Sci Signal, 2016, 9(410):ra5] PubMed: 26758213
Glutamate Drug Reduces Dopamine Inhibition of Phosphorylation [Su P, et al. Synapse, 2015, 70:45–48] PubMed: 26583745
Heterocomplex formation of 5-HT2A-mGlu2 and its relevance for cellular signaling cascades. [Delille HK, et al. Neuropharm, 2012, 62(7):2184-91] PubMed: 22300836
Reduced cAMP, Akt activation and p65-c-Rel dimerization: mechanisms involved in the protective effects of mGluR3 agonists in cultured astrocytes. [Durand D, et al. PLoS One, 2011, 6(7):e22235] PubMed: 21779400
Glutamate agonist LY404,039 for treating schizophrenia has affinity for the dopamine D2High receptor. [Seeman P, et al. Synapse, 2009, 63(10):935-9] PubMed: 19588471

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