LY2886721

N.º de catálogoS2156 Lote:S215601

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Datos técnicos

Fórmula

C18H16F2N4O2S
Peso molecular 390.41 Número CAS 1262036-50-9
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 9 mg/mL (23.05 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción LY2886721 es un inhibidor de BACE utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Fase 1/2.
Objetivos
BACE2
(Cell-free assay)		 BACE1
(Cell-free assay)
10.2 nM 20.3 nM
In vitro LY2886721 es una pequeña molécula oral, un inhibidor de la enzima de escisión de la proteína amiloide del sitio β (BACE) con el potencial de inhibir la síntesis de β-amiloide y, por lo tanto, de ralentizar la progresión clínica de la EA. Este compuesto también puede dirigirse a la γ-secretasa para inhibir la síntesis de β-amiloide. Inhibe la hBACE1 recombinante con una IC50 de 20,3 nM. En ensayos celulares, este químico inhibe Abeta con una IC50 de 18,7 nM y 10,7 nM, en cultivos neuronales de HEK293Swe y PDAPP, respectivamente. Tiene alta selectividad contra proteasas clave fuera del objetivo, lo que traduce eficientemente la actividad in vitro en una robusta reducción de amiloide β in vivo en modelos animales no clínicos. La evaluación de su actividad contra hBACE2 demuestra una IC50 de 10,2 nM. La evaluación de la actividad del compuesto contra catepsina D, pepsina, renina u otras proteasas aspartílicas importantes muestra esencialmente ninguna inhibición (IC50 >100.000 nM), lo que sugiere que la actividad contra estas proteasas aspartílicas comunes es poco probable que sea significativa.
In vivo La administración oral de LY2886721 a ratones PDAPP produce reducciones dosis-dependientes de Abeta, C99 y sAPPbeta en el cerebro. Los niveles de Abeta cerebral disminuyen entre un 20% y un 65% en relación con los grupos tratados con vehículo tres horas después de una dosis de 3-30 mg/kg de este compuesto. Los niveles de C99 y sAPPb cerebrales también se reducen de manera dosis-dependiente, lo que es consistente con la inhibición de BACE1 in vivo. Las respuestas farmacodinámicas a este químico persisten hasta 9 horas post-dosis en cerebros de ratones PDAPP. Estudios farmacodinámicos en perros beagle revelan reducciones robustas y sostenidas de Abeta plasmático después de una dosis de 1 mg/kg. Los efectos centrales de la inhibición de BACE1 en perros se manifiestan por una reducción del 50% en Abeta del LCR a las 9 horas después de una dosis de 0,5 mg/kg. La t1/2 de eliminación terminal media geométrica se determina en 17,2 h (rango 8,19-36,3 h). La depuración oral aparente media geométrica es de 34,8 L/h (38% CV) y el volumen aparente de distribución durante la fase terminal fue de 863 L (56% CV) en todos los niveles de dosis. Este compuesto es libremente permeable a través de la barrera hematoencefálica.

Protocolo (de referencia)

Ensayo celular:

[4]
  • Líneas celulares

    HEK293 cells

  • Concentraciones

    --

  • Tiempo de incubación

    Overnight exposure

  • Método

    A human embryonic kidney cell line (HEK293) stably expressing APP751cDNA containing a Swedish mutation (HEK293Swe) was exposed to increasing concentrations of LY2886721 and the amount of amyloid β1–40 (Aβ1-40) and Aβ1-42 measured in the media as an index of BACE1 inhibition. Compound cytotoxicity was assessed using a CellTiter96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation assay
Estudio en animales:

[4]
  • Modelos animales

    young PDAPP transgenic mice

  • Dosificaciones

    1.5 mg/kg

  • Administración

    by oral gavage

Referencias

  • http://www.alz.org/ct/documents/adru_studies_2012_04_01.pdf
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21368375/
  • http://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(12)00367-6/abstract
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25609634/

Validación de productos por parte del cliente

Datos de [ , , Cell Discov, 2015, 1:15021. ]

Sellecks LY2886721 Ha sido citado por 20 Publicaciones

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Familial Alzheimer's disease-associated PSEN1 mutations affect neurodevelopment through increased Notch signaling [ Stem Cell Reports, 2023, 18(7):1516-1533] PubMed: 37352850
Beta-Site Amyloid Precursor Protein-Cleaving Enzyme Inhibition Partly Restores Sevoflurane-Induced Deficits on Synaptic Plasticity and Spine Loss [ Int J Mol Sci, 2022, 23(12)6637] PubMed: 35743082
Aberrant role of pyruvate kinase M2 in the regulation of gamma-secretase and memory deficits in Alzheimer's disease [ Cell Rep, 2021, 37(10):110102] PubMed: 34879266
ST6GAL1 and α2-6 Sialylation Regulates IL-6 Expression and Secretion in Chronic Obstructive Pulmonary Disease [ Front Immunol, 2021, 12:693149] PubMed: 34290711
Pathological methamphetamine exposure triggers the accumulation of neuropathic protein amyloid-β by inhibiting UCHL1 [ Neurotoxicology, 2021, 86:19-25] PubMed: 34175320
Patient-specific Alzheimer-like pathology in trisomy 21 cerebral organoids reveals BACE2 as a gene dose-sensitive AD suppressor in human brain [ Mol Psychiatry, 2020, 10.1038/s41380-020-0806-5] PubMed: 32647257
Beta secretase 1-dependent amyloid precursor protein processing promotes excessive vascular sprouting through NOTCH3 signalling. [ Cell Death Dis, 2020, 11(2):98] PubMed: 32029735
Partial Reduction of Amyloid β Production by β-Secretase Inhibitors Does Not Decrease Synaptic Transmission [ Alzheimers Res Ther, 2020, 26;12(1):63] PubMed: 32456694

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