KU-60019

N.º de catálogoS1570 Lote:S157009

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Datos técnicos

Fórmula

C30H33N3O5S
Peso molecular 547.67 Número CAS 925701-49-1
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (182.59 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción KU-60019 es un análogo mejorado de KU-55933, con una IC50 de 6,3 nM para ATM en ensayos sin células, 270 y 1600 veces más selectivo para ATM que DNA-PK y ATR, y es un radiosensibilizador altamente eficaz.
Objetivos
ATM
(Cell-free assay)
6.3 nM
In vitro

En comparación con KU-55933, KU-60019 es un inhibidor mejorado de la quinasa ATM, mientras que muestra una selectividad de diana similar. Este compuesto tiene poca actividad contra DNA-PKcs y ATR con valores de IC50 de 1,7 μM y >10 μM, respectivamente, así como contra otras 229 proteínas quinasas como PI3K, mTOR y mTOR/FKBP12. Muestra una potencia de 3 a 10 veces mayor que KU-55933 para bloquear la fosforilación inducida por radiación de dianas proteicas clave de ATM como p53, γ-H2AX y CHK2, en células de glioma humano U87 y U1242, ya que 1 μM de este inhibidor induce significativamente una disminución de >70% de la fosforilación de p53 (S15) para lo cual se requieren ~10 μM de KU-55933. Este químico radiosensibiliza eficazmente las células de glioma humano con una relación de mejora de la dosis de 1,7 y 4,4 a 1 μM y 10 μM, respectivamente, y también radiosensibiliza los fibroblastos normales pero no los fibroblastos A-T. Su tratamiento (3 μM) bloquea la fosforilación de AKT S473 basal e inducida por insulina en un 70% y ~50%, respectivamente, y reduce completamente la fosforilación de AKT inducida por radiación por debajo del nivel de control. El efecto de este agente sobre la fosforilación de AKT S473 se puede observar en líneas celulares de glioma y fibroblastos normales, pero no en células A-T (h-TERT), y puede ser bloqueado significativamente por el inhibidor de la fosfatasa ácido okadaico, lo que sugiere un papel crítico de la quinasa ATM en la regulación de la fosforilación de AKT a través de una fosfatasa desconocida. De acuerdo con la inhibición de la señalización de AKT prosúpervivencia, a 3 μM inhibe significativamente la migración e invasión de células de glioma humano U87 en >70% y ~60%, respectivamente, así como de células U1242 en >50% y ~60% respectivamente.

In vivo

En modelos de xenoinjerto de glioma ortotópico U1242/luc-GFP, la combinación de KU-60019 y radiación aumenta significativamente la supervivencia de los ratones que este compuesto solo, la radiación sola o ningún tratamiento. Además, los gliomas mutantes p53 son mucho más sensibles a esta radiosensibilización química que el glioma de tipo salvaje.

Características Análogo mejorado de KU-55933, y es más eficaz para bloquear los eventos DDR mediados por ATM.

Protocolo (de referencia)

Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    U87 and U1242

  • Concentraciones

    Dissolved in water, final concentrations ~3 μM

  • Tiempo de incubación

    1, 3, and 5 days

  • Método

    Cells are exposed to KU-60019 for 1, 3, and 5 days. Cell growth is determined by AlamarBlue. This compound is added to the medium to the recommended final concentration. Plates are incubated for 1 hour at 37 °C, fluorescence is determined on a Fluoro-Count plate reader (excitation 530 nm, emission 590 nm), and values are taken as a measure of cell growth. Cell survival is determined by trypan blue/fluorescence activated cell sorting (FACS) assay.
Estudio en animales:

[2]
  • Modelos animales

    Athymic female mice harboring orthotopic glioma U1242/luc-GFP tumors or human glioma U1242/luc-GFP tumors

  • Dosificaciones

    KU-60019 (10 μM) is delivered at a rate of 0.5 μL/h by osmotic pump; KU-60019 (250 μM) in 12.5 μL is infused by CED.

  • Administración

    Administered intratumorally by convection-enhanced delivery or osmotic pump

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19808981/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23620409/

Validación de productos por parte del cliente

Datos de [ Brain Pathol , 2012 , 22(5), 677-88 ]

The ATM-dependent Ser15-p53 phosphorylation was monitored by Western blotting. Protein loading levels were monitored by probing for actin.

Datos de [ , , Brain Pathol, 2012, 22(5): 677-88 ]

Relative quantification of stem cell markers (Prom1, Bmi1, CD15, Msi1, Msi2, Nanog, Nestin, Oct4 and Sox2) in control BORRU epidermal growth factor fibroblast growth factor (EGF-FGF) and radiation-survived BORRU after sensitization with KU-60019 [(EGF-FGF) + KU-60019 + 5 Gy]. BORRU under differentiative conditions [fetal calf serum (FCS)] were used as tissue control (DCtref).

Datos de [ , , Brain Pathol, 2012, 22(5): 677-88 ]

(a,b) Drug synergy experiment in AALE cells with ATM inhibitor (KU60019) and trametinib (40 nM). Displayed is relative cell viability for KU60019 treatment alone and for co-treatment with trametinib. Error bars indicate s.d. (n=3). (b) Deviation from Bliss additivity calculated from experiment in a. Error bars indicate s.d. (n=3).

Datos de [ , , Nat Commun, 2016, 7:13701 ]

Sellecks KU-60019 Ha sido citado por 153 Publicaciones

Phase separation of ERCC6L2-CtIP regulates the extent of DNA end resection [ Nat Cell Biol, 2025, 27(10):1771-1784] PubMed: 40913148
R406 and its structural analogs reduce SNCA/α-synuclein levels via autophagic degradation [ Autophagy, 2025, 1-17.] PubMed: 40143425
Halting hepatocellular carcinoma: Identifying intercellular crosstalk in HBV-driven disease [ Cell Rep, 2025, 44(4):115457] PubMed: 40163359
Loss of genome maintenance is linked to mTOR complex 1 signaling and accelerates podocyte damage [ JCI Insight, 2025, 10(12)e172370] PubMed: 40392611
ATR Inhibition Synergizes With Alkylating PI Polyamide Targeting MYCN by Suppressing DNA Repair in MYCN-Amplified Neuroblastoma [ Cancer Sci, 2025, 10.1111/cas.70043] PubMed: 40052411
Nuclear accumulation of YTHDF1 regulates mRNA splicing in the DNA damage response [ Sci Adv, 2025, 11(16):eado7660] PubMed: 40238889
Oncogenic p53 induces mitotic errors in lung cancer cells by recopying DNA replication forks conferring targetable proliferation advantage [ Res Sq, 2025, rs.3.rs-7303237] PubMed: 40831504
Heterogeneity-driven phenotypic plasticity and treatment response in branched-organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma [ Nat Biomed Eng, 2024, 10.1038/s41551-024-01273-9] PubMed: 39658630
Inhibition of topoisomerase 2 catalytic activity impacts the integrity of heterochromatin and repetitive DNA and leads to interlinks between clustered repeats [ Nat Commun, 2024, 15(1):5727] PubMed: 38977669
ATM inhibition enhance immunotherapy by activating STING signaling and augmenting MHC Class I [ Cell Death Dis, 2024, 15(7):519] PubMed: 39033176

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