Imatinib (STI571) Mesylate

Los ensayos in vitro para la inhibición de un panel de tirosina y serina/treonina protein quinasas muestran que el mesilato de Imatinib inhibe potentemente la tirosina quinasa v-Abl y PDGFR con una IC50 de 0,6 y 0,1 μM, respectivamente. [1] Este compuesto inhibe la activación dependiente de SLF de la actividad de la quinasa c-kit de tipo salvaje con una IC50 para estos efectos de aproximadamente 0,1 μM, lo que es similar a la concentración requerida para la inhibición de PDGFR. [2] Exhibe actividad inhibidora del crecimiento en la línea celular de carcinoide bronquial humano NCI-H727 y la línea celular de carcinoide pancreático humano BON-1 con una IC50 de 32,4 y 32,8 μM, respectivamente. [3] Un estudio reciente muestra que este químico tiene el potencial de ejercer sus efectos antileucémicos en la leucemia mieloide crónica mediante la regulación a la baja de los canales de K(+) hERG1, que están altamente expresados en las células leucémicas y parecen de excepcional importancia para favorecer la leucemogénesis. [4]

El mesilato de Imatinib produce un efecto antitumoral diferente en tres tumores xenoinjertados derivados de muestras quirúrgicas de cánceres de pulmón de células pequeñas humanos frescos, con una inhibición del crecimiento del 80%, 40% y 78% de los tumores SCLC6, SCLC61 y SCLC108, respectivamente, y ninguna inhibición significativa del crecimiento de SCLC74. [5] En ratones ApoE(-/-) alimentados con una dieta alta en grasas, este compuesto reduce significativamente el área de tinción lipídica inducida por grasas en un 30%, 27% y 35% en comparación con los controles no tratados con dieta alta en grasas cuando se administra por sonda a 10, 20 y 40 mg/kg, respectivamente, y suprime la acumulación de lípidos en la arteria carótida. [6]

• actividad quinasa del receptor PDGF

  El receptor PDGF se inmunoprecipita de extractos celulares BALB/c 3T3 con antisuero de conejo para el receptor PDGF murino durante 2 horas en hielo. Se utilizan perlas de Proteína A-Sepharose para recolectar los complejos antígeno-anticuerpo. Los inmunoprecipitados se lavan dos veces con TNET (50 mM Tris, pH 7.5, 140 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1% Triton X-100), una vez con TNE (50 mM Tris, pH 7.5, 140 mM EDTA), y una vez con tampón de quinasa (20 mM Tris, pH 7.5, 10 mM MgCl₂). Después de la estimulación con PDGF (50 ng/mL) durante 10 minutos a 4 °C, se añaden diferentes concentraciones de este compuesto a la mezcla de reacción. La actividad quinasa del receptor PDGF se determina mediante incubación con 10 μCi [7-³³P]-ATP y 1 μM ATP durante 10 minutos a 4 °C. Los complejos inmunes se separan por SDS-PAGE en geles al 7,5%.

• Líneas celulares

  BON-1 cells and NCI-H727 cells

• Concentraciones

  ~100 μM

• Tiempo de incubación

  48 hours

• Método

  BON-1 cells and NCI-H727 cells are seeded into flat-bottomed 96-well plates in triplicate and allowed to adhere overnight in 10% fetal bovine serum-supplemented DMEM or RPMI 1640 complete medium, respectively; the medium is then exchanged for serum-free medium (negative control) or serum-free medium containing serial dilutions of this compound. After 48 hours (control cultures do not reach confluence), the number of metabolically active cells is determined by the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay, and absorbance is measured in a Packard Spectra microplate reader at 540 nm. Growth inhibition is calculated using the following formula: inhibition rate = (1 − a / b) × 100%, where a and b are the absorbance values of the treated and control groups, respectively.

• Modelos animales

  SCLC6, SCLC61, SCLC 74 and SCLC108 small cell lung cancers are injected into Swiss mice (nu/nu, female).

• Dosificaciones

  70 or 100 mg/kg

• Administración

  Administered via i.p.