Clemastine (HS-592) Fumarate

El fumarato de Clemastina inhibe el aumento de [Ca²⁺]_i inducido por histamina en células HL-60 con una IC50 de 3 nM en comparación con la clorfeniramina o la difenhidramina con valores de IC50 de 20 nM y 100 nM, respectivamente. [1]

A concentraciones ≥25 μM, el fumarato de Clemastina bloquea significativamente las reacciones NK y ADCC de los linfocitos contra la línea celular de eritroleucemia humana K562 y la línea celular de linfoblastos B humanos SB, respectivamente. [2]

El fumarato de Clemastina inhibe la contracción del íleon de cobaya inducida por histamina con una IC50 de 231 nM. [3]

El fumarato de Clemastina inhibe potentemente el canal K⁺ HERG de manera dependiente de la concentración en células HEK 293 que expresan de forma estable los canales HERG con una IC50 de 12 nM, lo que puede ser atenuado por la mutación Y652A o F656A de HERG. [4]

El fumarato de Clemastina potencia significativamente el aumento de [Ca²⁺]_i inducido por ATP en células HEKhP2X7 sin depender del bloqueo del histamine receptor, sino de la sensibilización del receptor P2X7 de manera dependiente de la concentración con una EC50 de 10 μM, y aumenta la liberación de IL-1β de macrófagos humanos inducidos por LPS. [5]

La administración de fumarato de Clemastina (5-20 mg/kg) muestra un efecto inhibidor significativo sobre el edema de la pata inducido por zimozán y el edema del oído inducido por aceite de crotón simultáneamente en ratas de manera dosis-dependiente, con una inhibición del 53,6% y 46,8%, respectivamente, a la dosis de 20 mg/kg, y con valores de ID50 de 18,0 mg/kg y 20,5 mg/kg, respectivamente. [6]

El tratamiento con fumarato de Clemastina reduce fuertemente las respuestas inmunes innatas a Listeria monocytogenes en ratones al interferir con la producción de citoquinas proinflamatorias como TNF-α e IL-6 mediada por la cinasa regulada por señal extracelular (ERK), sorprendentemente sin depender del bloqueo del histamine H1 receptor, lo que conduce a una mortalidad significativamente mayor. [7]

• Inhibición de [Ca²⁺]_i

  Las células HL-60 se suspenden a 1×10⁷ células/mL en un tampón que consiste en 138 mM NaCl, 6 mM KC1, 1 mM MgSO4, 1 mM Na₂HPO₄, 5 mM NaHCO₃, 5,5 mM glucosa y 20 mM HEPES-NaOH, pH 7,4, suplementado con 0,1% (p/v) de albúmina sérica bovina. El colorante fura-2/AM se añade a una concentración de 4 μM, y las células se incuban durante 10 minutos a 37 °C. Posteriormente, las células se diluyen con el tampón antes mencionado a una concentración de 5×10⁶ células/mL y se incuban durante 45 minutos a 37 °C. A continuación, las células se diluyen con el tampón antes mencionado a una concentración final de 0,5 × 10⁶ células/mL y se centrifugan a 250 g durante 10 minutos a 20 °C. Las células se suspenden a 1,0 × 10⁶ células/mL en el tampón antes mencionado y se mantienen a 20 °C hasta la medición. Las células HL-60 se utilizan hasta 4 horas después de la carga con fura-2/AM, y se suspenden en 2 mL del tampón antes mencionado, utilizando cubetas de fluorescencia de acrílico. Las células HL-60 se incuban durante 3 minutos a 37 °C, en presencia de 1 mM Ca²⁺ y varias concentraciones de fumarato de Clemastina, antes de la adición de histamina (100 μM). La fluorescencia se determina a 37 °C, con agitación constante de las células a 1×10³ rpm, utilizando un espectrofluorímetro Ratio II. La fluorescencia basal ([Ca²⁺]_i basal) se mide durante 1 minuto. Los valores de [Ca²⁺]_i basal se restan de los valores de pico [Ca²⁺]_i correspondientes, para calcular el aumento de [Ca²⁺]_i. Las longitudes de onda de excitación y emisión son 340 y 500 nm, respectivamente. El valor de IC50 se evalúa a partir de la curva competitiva.

• Modelos animales

  Male Wistar rats with paw oedema induced by subplantar injection of zymosan and ear oedema induced by croton oil

• Dosificaciones

  5-20 mg/kg

• Administración

  Intraperitoneally