PD184352 (CI-1040)

N.º de catálogoS1020 Lote:S102002

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Datos técnicos

Fórmula

C17H14ClF2IN2O2
Peso molecular 478.67 Número CAS 212631-79-3
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (200.55 mM)
Ethanol 14 mg/mL (29.24 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción PD184352 (CI-1040) es un inhibidor no competitivo de ATP de MEK1/2 con una IC50 de 17 nM en ensayos basados en células, 100 veces más selectivo para MEK1/2 que para MEK5. Este compuesto induce selectivamente la apoptosis.
Objetivos
MEK1
(Cell-free assay)		 MEK2
(Cell-free assay)
17 nM 17 nM
In vitro El tratamiento con CI-1040 produce una reducción de los niveles de pMAPK en múltiples células tumorales, incluyendo carcinomas de colon 26, pancreáticos BX-PC3, cervicales A431, colon HT-29, mama ZR-25-1 y ováricos SKOV-3. Este tratamiento no inhibe la fosforilación de Jun quinasa, p38 quinasa o Akt, lo que indica que se dirige específicamente a MEK. La inhibición de la activación de MAPK por esta sustancia química previene la progresión del ciclo celular e induce un bloqueo en G1. La IC50 para la inhibición de MEK1 por este inhibidor es de 0,3 μM, 15 veces mayor que la concentración requerida para inhibir la activación de ERK2 inducida por EGF en células Swiss 3T3. Estos resultados indican que este agente ejerce sus efectos sobre las células suprimiendo la activación de MKK1, y no bloqueando su actividad. 2 nM de este compuesto inhiben la activación de MKK1 en células Swiss 3T3 en un 50%, mientras que una concentración más de 100 veces superior inhibe MEK1 in vitro. También inhibe la fosforilación de MEK1 catalizada por Raf sin ningún efecto sobre la fosforilación de la proteína básica de mielina catalizada por Raf. Este químico inhibe el 86% del crecimiento de células de carcinoma papilar de tiroides (CPT) con el reordenamiento RET/PTC1 a 10 μM en comparación con las células tratadas solo con DMSO. Muestra una potente inhibición de las células CPT (mutación BRAF) con una GI50 de 52 nM, pero baja actividad en el tipo de reordenamiento RET/PTC1 con una GI50 de 1,1 μM. Una investigación reciente indica que este agente aumenta el efecto apoptótico de BMS-214662 en una línea celular de crisis blástica de LMC, K562, y en células primarias de LMC CD34+ en fase crónica.
In vivo La administración oral de CI-1040 deteriora el crecimiento de xenoinjertos de tumores de colon de ratón y humanos con un amplio rango de dosis de 48-200 mg/kg por dosis, pero no de la leucemia P388. Este compuesto inhibe los xenoinjertos tumorales de células de CPT que portan una mutación BRAF con una reducción del 31,3%, y que portan el reordenamiento RET/PTC1 con una reducción del 47,5% que en ratones no tratados (vehículo) después de 3 semanas de administración oral (300 mg/kg/día). No se observan efectos tóxicos en ninguno de los ratones cuando se tratan con este químico. La exposición transitoria de tumores mamarios a este compuesto y a UCN-01 provoca la muerte de células tumorales in vivo y una supresión prolongada del recrecimiento tumoral. El tratamiento combinado con este químico (25 mg/kg) y UCN-01 (0,1-0,2 mg/kg) reduce significativamente MDA-MB-231, y en gran medida suprime el crecimiento tumoral de MCF7 en ratones atímicos implantados, mientras que cualquiera de los tratamientos individuales no tiene una actividad significativa. La combinación de fármacos conduce a una profunda muerte de células tumorales que se correlaciona con una reducción en la fosforilación de ERK1/2 y la inmunorreactividad de Ki67 y de CD31.
Características Primer inhibidor de MEK en iniciar el desarrollo clínico.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[2]
  • Ensayo de MEK1

    La cinasa MAP se activa después de la fosforilación por MEK; la cinasa MAP activada fosforila posteriormente la proteína básica de la mielina (MBP). La incorporación de 32P en la proteína básica de la mielina (MBP) se ensaya en presencia de proteínas de fusión de glutatión S-transferasa (GST) que contienen la MAPK de 44 kDa (GST-MAPK) o la MEK de 45 kDa (GST-MEK1). Los ensayos se realizan en 50 μL de 50 mM Tris, pH 7,4/10 mM MgCl2 /2 mM EGTA/10 μM [γ-32P]ATP que contienen 10 μg de GST-MEK1, 0,5 μg de GST-MAPK y 40 μg de MBP. Después de la incubación a 30 °C durante 15 minutos, las reacciones se detienen mediante la adición de tampón de muestra Laemmli SDS. La MBP fosforilada se resuelve mediante SDS/PAGE al 10%. Este esfuerzo de cribado conduce al descubrimiento de varios inhibidores de moléculas pequeñas de MEK, es decir, PD184352 (CI-1040). Experimentos que evalúan el orden de adición muestran que este compuesto inhibe directamente MEK1 con una concentración inhibitoria del 50 % (IC50) de 17 nM, sin afectar la actividad de MAPK.
Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    Colon 26 carcinoma cells

  • Concentraciones

    0.1-10 μM

  • Tiempo de incubación

    24 hours

  • Método

    Cells are planted seeded in T-75 cm 2 flasks and treated the next day for 24 hous with either DMSO or this compound. Single-cell suspensions are collected, and pellets are fixed in ice-cold ethanol (70%) for 30 minutes. After centrifugation of the samples, propidium iodide (50 μg/mL) and RNase (30 units/mL) are added to the pellets for 20 minutes at 37 °C. After filtration, samples are analyzed by flow cytometry.
Estudio en animales:

[3]
  • Modelos animales

    PTC cells in athymic mice

  • Dosificaciones

    150 mg/kg

  • Administración

    Orally twice daily

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10395327/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10998351/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19380355/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21483442/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16319524/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18056456/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19737956/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17363501/

Validación de productos por parte del cliente

<p> </p><p>Melanoma cell viability and in vivo growth by cyclindependent kinase 2/4 inhibition. In vivo growth of LOXIMVI xenografts in athymic nude Foxn1nu mice is shown. Tumors were allowed to grow to a maximum volume of 250 mm3, and the mice were subsequently treated daily at the indicated dose levels with CDK2/4 inhibitors by intraperitoneal injection in combination with a BRAFV600E- or MEK-inhibitor. CDK2/4 inhibitor (CVT-313/indolocarbazole CDK4-I) treatment sensitizes tumors to GDC-0879 and CI1040.</p>

Datos de [ J Natl Cancer Inst , 2012 , 104(21), 1673-9 ]

<p> </p><p>Melanoma cell viability and in vivo growth by cyclindependent kinase 2/4 inhibition. Western blot analysis for c-Jun, phosphorylated-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (p-ERK1/2), and total ERK1/2 protein levels was done for human melanoma cell lines treated with the BRAFV600E inhibitor GDC-0879 (1 μM), or MEK inhibitors CI-1040 (1 μM), U0126 (1 μM), and PD98059 (10 μM) for 18 hours.</p>

Datos de [ J Natl Cancer Inst , 2012 , 104(21), 1673-9 ]

<p>The inhibitor PD173074 (A) or PD184352 (B) was administered to one uterine horn of Hand2d/d mice on day 3 of pregnancy (n = 5). The other horn served as vehicle-treated control. Uterine horns were collected on the morning of day 4, and sections were subjected to IHC to detect p-FRS2, p-ERK1/2, and Ki-67. (C) IHC of pERa and Muc-1 in uterine sections of Hand2d/d mice treated with PD173074 or PD184352.</p>

Datos de [ Science , 2011 , 331, 912-916 ]

<p>LY294002 (10 μM for 12 h)- and PD184352 (10 μM for 12 h)-treated Her2-transfected DU145 and PC3 cells, respectively, showed reciprocal feedback inhibition between the PI3K/AKT and MEK/ERK path ways</p>

Datos de [ Proc Natl Acad Sci U S A , 2011 , 108, 16392-7 ]

Sellecks PD184352 (CI-1040) Ha sido citado por 144 Publicaciones

Transcriptional repressor Capicua is a gatekeeper of cell-intrinsic interferon responses [ Cell Host Microbe, 2025, 33(4):512-528.e7] PubMed: 40132591
Establishing Bovine Embryonic Stem Cells and Dissecting Their Self-Renewal Mechanisms [ Int J Mol Sci, 2025, 26(8)3536] PubMed: 40331984
Keratinocyte-derived VEGF-A is an essential pro-migratory autocrine mediator, acting through the KDR/GEF-H1/RhoA pathway [ Front Cell Dev Biol, 2025, 13:1601887] PubMed: 40746859
Inhibition of Retinoic Acid Receptor Gamma Improves Bovine Embryo Development [ Vet Sci, 2025, 12(10)924] PubMed: 41150070
GRB2 stabilizes RAD51 at reversed replication forks suppressing genomic instability and innate immunity against cancer [ Nat Commun, 2024, 15(1):2132] PubMed: 38459011
eIF4F controls ERK MAPK signaling in melanomas with BRAF and NRAS mutations [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2024, 121(44):e2321305121] PubMed: 39436655
Dietary protein restriction regulates skeletal muscle fiber metabolic characteristics associated with the FGF21-ERK1/2 pathway [ iScience, 2024, 27(3):109249] PubMed: 38450157
MEK1/2 inhibition decreases pro-inflammatory responses in macrophages from people with cystic fibrosis and mitigates severity of illness in experimental murine methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection [ Front Cell Infect Microbiol, 2024, 14:1275940] PubMed: 38352056
Forchlorfenuron-Induced Mitochondrial Respiration Inhibition and Metabolic Shifts in Endometrial Cancer [ Cancers (Basel), 2024, 16(5)976] PubMed: 38473335
The NF-κB-HE4 axis: A novel regulator of HE4 secretion in ovarian cancer [ PLoS One, 2024, 19(12):e0314564] PubMed: 39621651

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