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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
Tosedostat (CHR2797) es un inhibidor de aminopeptidasa para LAP, PuSA y Aminopeptidase N con IC50 de 100 nM, 150 nM y 220 nM, respectivamente, y no inhibe eficazmente PILSAP, MetAP-2, LTA4 hydrolase o MetAP-2. Fase 2.
Objetivos
LAP
PuSA
Aminopeptidase N
100 nM
150 nM
220 nM
In vitro
CHR-2797 casi no tiene efecto sobre la actividad de la Aminopeptidasa B, PILSAP, LTA4 hydrolase y MetAP-2 con valores de IC50 de >1 uM, >5 uM, >10 uM y >30 uM, respectivamente. El CHR-2797 se convierte en un producto ácido farmacológicamente activo (CHR-79888) dentro de las células, que muestra una actividad inhibitoria significativa hacia la LTA4 hydrolase con un IC50 de 8 nM. El CHR-2797 exhibe profundos efectos antiproliferativos contra una variedad de líneas celulares cancerosas como U-937, HL-60, KG-1 y GDM-1 con valores de IC50 de 10 nM, 30 nM, 15 nM y 15 nM, respectivamente, pero es inactivo contra HuT 78 y Jurkat E6-1 con valores de IC50 de >10 uM. No existe una correlación obvia entre la sensibilidad al CHR-2797 y el estado mutacional de p53, PTEN o K-Ras en las células. El CHR-2797 muestra selectividad por las células transformadas (MrC5-SV2 o K-ras NRK) sobre las células no transformadas (MrC5 o NRK). El tratamiento con CHR-2797 (6 μM) conduce a la regulación positiva de los genes implicados en el transporte de aminoácidos y las vías metabólicas, la fosforilación del factor de iniciación eucariota 2α, la inhibición de la fosforilación de los sustratos de mTOR y la reducción de la síntesis de proteínas en las células HL-60.
In vivo
La administración de CHR-2797 (~100 mg/kg) disminuye el volumen tumoral in vivo, en comparación con los controles, de manera dosis-respuesta en el modelo de colonización pulmonar HOSP.1 de rata, el modelo de colonización hepática de condrosarcoma HSN LV10 de rata, el modelo de metástasis espontánea de cáncer de mama humano MDA-MB-435 y el modelo de xenoinjerto de células humanas MDA-MB-468.
La actividad de LAP se determina midiendo la hidrólisis del tripéptido, LGG, que se detecta mediante el reactivo de derivatización OPA en presencia de β-mercaptoetanol. El ensayo se realiza en placas de 96 pocillos. Los pocillos contienen CHR-2797 diluido (5 μL), 10 μg/mL de LAP (5 μL) y 40 μL de LGG 0,5 mM. La placa se agita brevemente y se incuba durante 90 minutos a 37 °C. La reacción se termina con la adición de 200 μL de OPA/β-Mercaptoetanol por pocillo. La placa se lee en el lector de placas Victor Wallac3: excitación, 355nm y emisión, 460nm. La actividad de PuSA se determina utilizando el sustrato fluorogénico Ala-AMC. La mezcla de incubación contiene CHR-2797 diluido (20 μL), sustrato (125 μM Ala-AMC en tampón Tris-HCl 0,125 M, pH 7,5; 40 μL) y enzima (40 μL). Después de la incubación durante 2 horas a 37 °C, la reacción se detiene con la adición de 100 μL de ácido acético al 3 % (v/v). La fluorescencia se mide utilizando un fluorímetro SLT Fluostar. La Aminopeptidase N se ensaya utilizando el sustrato fluorogénico, Ala-AMC. La mezcla de incubación contiene CHR-2797 diluido (20 μL), sustrato (40 μL; concentración final, 60 μM) y enzima (40 μL, dilución 1:8000) y se incuba durante 60 minutos a 37 °C antes de la adición de 100 μL de ácido acético al 3 % (v/v), para detener la reacción. La fluorescencia se mide utilizando un fluorímetro SLT Fluostar.
Cells are exposed to different concentrations of CHR-2797 for 72 hours. During the final 4 hours of this incubation, cells are pulsed with 0.4 μCi/well of [3H]thymidine (specific activity, 5 mCi/mmol), harvested onto GF/C glass fiber filter mats using a Tomtec harvester, and counted on a 1450 MicroBeta scintillation counter to determine the amount of [3H]thymidine incorporated into cellular DNA. Inhibition of the proliferation of human cancer cell lines is measured by [3H]thymidine incorporation.
Female rats (CBH/cbi) injected i.v. with HOSP.1P cells, male (CBH/cbi) rats injected with HSN LV10 cells, and nude mice (MF1 (nu/nu) inoculated with MDA-MB 435 cells or MDA-MB-468 cells
Dosificaciones
~100 mg/kg
Administración
Dosed daily p.o.
Referencias
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18701491/
Sellecks Tosedostat (CHR2797) Ha sido citado por 3 Publicaciones
Predicting effective pro-apoptotic anti-leukaemic drug combinations using co-operative dynamic BH3 profiling
[ PLoS One, 2018, 13(1):e0190682]
Response of Single Leukemic Cells to Peptidase Inhibitor Therapy Across Time and Dose Using a Microfluidic Device
[Kovarik ML ,et al. Integr Biol, 2014, 6(2):164-74]
Microfluidic chemical cytometry of peptide degradation in single drug-treated acute myeloid leukemia cells.
[Kovarik ML, et al. Anal Chem, 2013, 85(10):4991-7]
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