Brivanib (BMS-540215)

N.º de catálogoS1084 Lote:S108403

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Datos técnicos

Fórmula

C19H19FN4O3
Peso molecular 370.38 Número CAS 649735-46-6
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 74 mg/mL (199.79 mM)
Ethanol 3 mg/mL (8.09 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Brivanib (BMS-540215) es un inhibidor competitivo de ATP con una IC50 de 25 nM contra VEGFR2, potencia moderada contra VEGFR-1 y FGFR-1, pero >240 veces contra PDGFR-β. Está en Fase 3.
Objetivos
VEGFR2 Flk1 FGFR1 VEGFR1
25 nM 89 nM 148 nM 380 nM
In vitro Brivanib (BMS-540215) inhibe VEGFR1 y FGFR-1 con valores de IC50 de 0.38 μM y 0.148 μM, respectivamente. No es sensible a PDGFRβ, EGFR, LCK, PKCα o JAK-3, con valores de IC50 todos por encima de 1900 nM. Este compuesto podría inhibir la proliferación de HUVEC estimuladas por VEGF con una IC50 de 40 nM, en comparación con 276 nM en HUVEC estimuladas por FGF. Por otro lado, exhibe baja actividad contra líneas celulares tumorales.
In vivo Brivanib (BMS-540215) muestra actividades antitumorales en xenoinjertos H3396 en ratones atímicos. A una dosis de 60 y 90 mg/kg (p.o.), inhibe completamente el crecimiento tumoral, con un TGI del 85% y 97%, respectivamente. Además, este compuesto suprime significativamente el crecimiento tumoral en xenoinjertos de carcinoma hepatocelular (CHC), lo que se debe a la disminución de la fosforilación de VEGFR2. Los resultados muestran que los pesos tumorales en ratones con xenoinjertos 06-0606 son del 55% y 13%, en comparación con los controles a una dosis de 50 mg/kg y 100 mg/kg. Se sugiere que es eficaz en el tratamiento del CHC.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayos de Kinasa In Vitro

    Las proteínas recombinantes que contienen Protein Tyrosine Kinase se expresan como proteínas de fusión GST utilizando un sistema de vector de expresión de baculovirus en células Sf9. Todas las enzimas se almacenan a -80 °C. Brivanib (BMS-540215) se disuelve en DMSO y se diluye con agua/10% DMSO. La solución de cinasa VEGFR2 se compone de 8 ng de enzima GST-VEGFR2, 75 μg/mL de sustrato, 1 μM de ATP y 0,04 μCi de [γ-33P]-ATP en 50 μL de tampón: 20 mM Tris (pH 7.0), 25 μg/mL de BSA, 1.5 mM de MnCl2, 0.5 mM de ditiotreitol). La solución de cinasa Flk-1 se compone de 10 ng de enzima GST-Flk-1, 75 μg/mL de sustrato, 1 μM de ATP y 0,04 μCi de [γ-33P]-ATP en 50 μL de tampón: 20 mM Tris, pH 7.0, 25 μg/mL de BSA, 4 mM de MnCl2, 0.5 mM de ditiotreitol). Las reacciones se incuban durante 1 hora a 27 °C y se terminan con ácido tricloroacético (TCA) frío a una concentración final del 15%. Estos precipitados de TCA se recogen en placas unifilter y se cuantifican mediante un contador de centelleo líquido.
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    VEGF or FGF stimulated HUVECs

  • Concentraciones

    ~ 10 μM

  • Tiempo de incubación

    48 hours

  • Método

    The cells are seeded in 96 well plates at a density of 2 × 103 and incubated for 24 hours, then stimulated by VEGF or FGF at a concentration of 8 or 80 ng/mL. Brivanib (BMS-540215) at various dilutions is added to the cells for another 48 hours. After that, 0.5 μCi of [3H] thymidine is added for 24 hours, and the incorporated tritium is quantified using a β-counter.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    H3396 xenografts in athymic mice

  • Dosificaciones

    60 mg/kg (orally) or 10 mg/kg (intravenously)

  • Administración

    Administered via oral or i.v.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16570908/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18829493/

Validación de productos por parte del cliente

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of Brivanib by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 μM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan. The absorbance of each well was measured by ELx808 (BioTek, Winooski, VT) or Wallac Victor2 (Perkin-Elmer Life Sciences, Boston, MA) Microplate Reader. Viable cells are presented as percent of control, vehicle-treated cells.</p><div><div> </div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center.

Alofanib inhibits fibroblast growth factor 2 (FGF2)-induced proliferation of human and mouse endothelial cells. Dose-response effect of alofanib was evaluated in HUVEC endothelial cells in comparison with brivanib. Cells were treated with different concentrations of alofanib, brivanib for 6 h followed by stimulation with 25 ng/ml FGF2. Cell growth inhibition were assessed.

Datos de [ , , Eur J Cancer. 2016, 61:20-28. ]

Sellecks Brivanib (BMS-540215) Ha sido citado por 11 Publicaciones

Sensitizing cholangiocarcinoma to chemotherapy by inhibition of the drug-export pump MRP3 [ Biomed Pharmacother, 2024, 180:117533] PubMed: 39405909
The Antioxidant TEMPOL Protects Human Hematopoietic Stem Cells From Culture-Mediated Loss of Functions [ Stem Cells Transl Med, 2023, szad049] PubMed: 37616262
The Antioxidant TEMPOL Protects Human Hematopoietic Stem Cells From Culture-Mediated Loss of Functions [ Stem Cells Transl Med, 2023, 12(10):676-688] PubMed: 37616262
Phosphate-induced activation of VEGFR2 leads to caspase-9-mediated apoptosis of hypertrophic chondrocytes [ iScience, 2023, 26(9):107548] PubMed: 37636062
Brivanib, a multitargeted small-molecule tyrosine kinase inhibitor, suppresses laser-induced CNV in a mouse model of neovascular AMD. [ J Cell Physiol, 2020, 235(2):1259-1273] PubMed: 31270802
Brivanib Exhibits Potential for Pharmacokinetic Drug-Drug Interactions and the Modulation of Multidrug Resistance through the Inhibition of Human ABCG2 Drug Efflux Transporter and CYP450 Biotransformation Enzymes. [ Mol Pharm, 2019, 16(11):4436-4450] PubMed: 31633365
Targeting FGFR2 with alofanib (RPT835) shows potent activity in tumour models [Tsimafeyeu I, et al. Eur J Cancer, 2016, 61:20-8] PubMed: 27136102
Antiangiogenic Activity of Alofanib, an Allosteric Inhibitor of Fibroblast Growth Factor Receptor 2. [Khochenkov DA, et al. Bull Exp Biol Med, 2015, 160(1):84-7] PubMed: 26597690
Metastatic tumor evolution and organoid modeling implicate TGFBR2 as a cancer driver in diffuse gastric cancer [Nadauld LD, et al. Genome Biol, 2014, 15(8):428] PubMed: 25315765
Inhibition of NRF2 by PIK-75 augments sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine. [Duong HQ, et al. Int J Oncol, 2014, 44(3):959-69] PubMed: 24366069

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