BMS-754807

BMS-754807 inhibe eficazmente el crecimiento de una amplia gama de líneas celulares tumorales humanas de diferentes orígenes histológicos, incluyendo mesenquimales (Ewing, rabdomiosarcoma, neuroblastoma y liposarcoma), epiteliales (mama, pulmón, páncreas, colon y gástrico), y hematopoyéticas (mieloma múltiple y leucemia), con valores de IC50 que oscilan entre 5 nM y 365 nM para las líneas celulares más sensibles. Este compuesto inhibe la proliferación de células IGF-1R-Sal y células RH41 con IC50 de 7 nM y 5 nM. Inhibe la fosforilación de IGF-1R en células IGF-1R-Sal, Rh41 y Geo con IC50 de 13 nM, 6 nM y 21 nM. Este químico inhibe la fosforilación de Akt en células IGF-1R-Sal, Rh41 y Geo con IC50 de 22 nM, 13 nM y 16 nM. Induce una mayor apoptosis en células Rh41 en 24 horas, como lo indica un pico sub-G1 aumentado (23,1%), en comparación con el control (2,4%). [1] Este compuesto inhibe la fosforilación de IGF-1R (IC50 = 13nM) y los objetivos posteriores Akt (IC50 = 22nM) y MAPK (IC50 = 13nM) en la línea celular IGF-Sal con IC50 consistente con la IC50 antiproliferativa (7 nM) en esta línea celular. La estructura cristalina de este compuesto cocristalizado con el dominio de la quinasa de IGF-1R muestra la tríada de enlaces de hidrógeno donador/aceptor/donador con Met1052 y Glu1050 dentro de la región de la bisagra de la quinasa. [2] Muestra un valor de EC50 medio de 0,62 μM contra 23 líneas celulares en el programa de pruebas preclínicas pediátricas (PPTP). [3]

BMS-754807 (12,5 mg/kg, por vía oral) inhibe la fosforilación de IGF-1R en tumores y suero en ratones desnudos portadores de tumores IGF-1R-Sal. Este compuesto inhibe el crecimiento tumoral en un grupo seleccionado de modelos de xenoinjertos tumorales epiteliales (IGF-1R-Sal, GEO y Colo205), hematopoyéticos (JJN3) y mesenquimales (RD1 y Rh41) con un TGI que oscila entre el 53% y el 115%. [1] A 6,25 mg/kg, logra una inhibición completa del crecimiento tumoral en el modelo de ratón transgénico de tumor IGF-Sal con una inhibición correlacionada de pIGF-1R y pAKT. La unión a proteínas de este químico oscila entre el 98,5% en plasma de ratón y el 95,9% en plasma humano. Esto da como resultado una eliminación de 113 (mL/min)/kg, 20 (mL/min)/kg, 3,5 (mL/min)/kg y 41 (mL/min)/kg. [2] Este compuesto (25 mg/kg) inhibe significativamente el tumor en los modelos de ratones con xenoinjertos KT-5 (Wilms), KT-14 (rabdoide), Rh28 (rabdomiosarcoma) y OS-1. [3]

• Ensayos de inhibición de quinasas

  El cribado primario para BMS-754807 es un ensayo de quinasa in vitro utilizando la enzima recombinante del receptor IGF-1 humano en ensayos bioquímicos con el péptido sintético KKSRGDYMTMQIG como sustrato fosfoaceptador. El perfil de selectividad se evalúa contra múltiples enzimas recombinantes que se generan en BMS o se compran externamente. Los ensayos enzimáticos se realizan en placas de 384 pocillos con fondo en U utilizando un volumen de reacción de 30 μL en tampón de ensayo (100 mM Hepes pH 7.4, 10 mM MgCl₂, 0.015% Brij35 y 4 mM DTT). Las reacciones de 60 minutos se inician combinando ATP (concentración equivalente a K_m ATP), 1.5 μM de sustrato peptídico marcado, enzima y este compuesto. Las reacciones se terminan con EDTA. Las mezclas de reacción se analizan en el Caliper LabChip 3000 mediante separación electroforética del sustrato fluorescente y el producto fosforilado. Los datos de inhibición se calculan por comparación con las reacciones de control sin enzima para una inhibición del 100% y las reacciones solo con vehículo para una inhibición del 0%. Los compuestos se disuelven en DMSO, stock de 10mM y se evalúan en once concentraciones. Los valores de IC50 se derivan mediante análisis de regresión no lineal de las curvas de dosis-respuesta.

• Líneas celulares

  IGF-1R-Sal, RH41 and Geo cell lines

• Concentraciones

  365 nM

• Tiempo de incubación

  72 hours

• Método

  Cells are grown at their optimal density in RPMI +GlutaMax supplemented with 10% heat-inactivated fetal bovine serum (FBS). Cell proliferation is evaluated by incorporation of ³H-thymidine into DNA after exposure of cells to this compound for 72 hours. Results are expressed as an IC50, which is the drug concentration required to inhibit cell proliferation by 50% compared with untreated control cells.

• Modelos animales

  IGF-1R-Sal, GEO, Colo205, JJN3, RD1 or Rh41 tumor–bearing nude mice

• Dosificaciones

  150 mg/kg

• Administración

  Orally