Avagacestat (BMS-708163)

N.º de catálogoS1262 Lote:S126201

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Datos técnicos

Fórmula

C20H17ClF4N4O4S
Peso molecular 520.88 Número CAS 1146699-66-2
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 104 mg/mL (199.66 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Avagacestat (BMS-708163) es un inhibidor potente, selectivo y biodisponible por vía oral de la γ-secretase de Aβ40 y Aβ42 con valores de IC50 de 0,3 nM y 0,27 nM, respectivamente. Este compuesto demuestra una selectividad 193 veces mayor contra Notch y ha alcanzado los ensayos clínicos de fase 2.
Objetivos
Aβ42
(in H4-8Sw cells)		 Aβ40
(in H4-8Sw cells)
0.27 nM 0.3 nM
In vitro Avagacestat (BMS-708163) exhibe una selectividad más débil para la inhibición del procesamiento de Notch con un valor de IC50 de 193 veces.
In vivo Avagacestat (BMS-708163) reduce significativamente los niveles de Aβ40 durante períodos sostenidos en el cerebro, plasma y líquido cefalorraquídeo en ratas y perros después de la administración oral. No tiene efectos limitantes de la dosis en perros (3 mg/kg durante 6 meses), con una alta relación cerebro/plasma (2,4).
Características Parece ser más “ahorrador de Notch” que el semagacestat (LY450139).

Protocolo (de referencia)

Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    Female Harlan Sprague-Dawley rats or ATM-405-142K9 with 7- 10 month old Na?ve, grade II beagles

  • Dosificaciones

    10 mg/kg (rats) or 2.5 mg/kg (dogs)

  • Administración

    Dosed daily by oral gavage

Referencias

  • http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml1000239

Validación de productos por parte del cliente

<p>A panel of GICs lines was treated with various concentrations of γ secretase inhibitors BMS-708163. Cells were treated with increasing concentrations of γ secretase inhibitors in triplicate wells for 72 hours, and cell viability was assessed by CellTiter-Blue assay as described in Materials and Methods. The results shown are of a single experiment with three independent replicates cell viability was measured by CellTiter-Blue assay. The graph depicts cell viability at 72 hours. Cell viability in the vehicle control was considered as to be 100%.</p>

Datos de [ Stem Cells , 2014 , 32(1), 301-12 ]

Datos de [ Stem Cells , 2014 , 32(1), 301-12 ]

Nuclear targeting of anMan-containing HS degradation products is suppressed by β-secretase inhibition in WT and Tg2576 MEFs and by γ-secretase inhibition in WT but not in Tg2576 MEFs. A-H, representative immunofluorescence images of wild-type MEF cells (A-D) and Tg2576 cells (E-H) treated with 100 nm β-inhibitor (A, B, E, and F) or 10 nM BMS-708163 (C, D, G, and H) for 48 h followed by treatment with 1 mm ascorbate for 1 h (B, D, F, and H) and then stained with DAPI and mAb AM. Bar, 20 um. Tg2576, MEFs from AD mouse model; DAPI, nuclear stain; Asc, ascorbate. These experiments were repeated twice.

Datos de [ J Biol Chem , 2014 , 289(30), 20871-8 ]

Aβ40 inhibition by γ-secretase inhibitors, DAPT and BMS-708163 (BMS). The amount of Aβ40 and Aβ42 in PS1-WT neurons treated with DMSO was defined as 1.0. *P < 0.05, as determined by Steel

Datos de [ , , Sci Rep, 2016, 6:33427 ]

Sellecks Avagacestat (BMS-708163) Ha sido citado por 23 Publicaciones

Multi-omics characterization of autophagy-related molecular features for therapeutic targeting of autophagy [ Nat Commun, 2022, 13(1):6345] PubMed: 36289218
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
Structural basis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs [ Cell, 2021, 184(2):521-533.e14] PubMed: 33373587
Carboxy-terminal fragment of amyloid precursor protein mediates lipid droplet accumulation upon γ-secretase inhibition [ Biochem Biophys Res Commun, 2021, 570:137-142] PubMed: 34280617
Activation of notch 3/c-MYC/CHOP axis regulates apoptosis and promotes sensitivity of lung cancer cells to mTOR inhibitor everolimus. [ Biochem Pharmacol, 2020, 175:113921] PubMed: 32201213
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004] PubMed: 31740922
RAC1P29S Induces a Mesenchymal Phenotypic Switch via Serum Response Factor to Promote Melanoma Development and Therapy Resistance [ Cancer Cell, 2019, 36(1):68-83] PubMed: 31257073
EGFL7 Antagonizes NOTCH Signaling and Represents a Novel Therapeutic Target in Acute Myeloid Leukemia. [ Clin Cancer Res, 2019, 10.1158/1078-0432.CCR-19-2479] PubMed: 31672772
Wild-type TP53 defined gamma-secretase inhibitor sensitivity and synergistic activity with doxorubicin in GSCs. [ Am J Cancer Res, 2019, 9(8):1734-1745] PubMed: 31497354
Iron dysregulates APP processing accompanying with sAPPα cellular retention and β-secretase inhibition in rat cortical neurons [Chen YT, et al. Acta Pharmacol Sin, 2018, 39(2):177-183] PubMed: 28836584

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