AC480 (BMS-599626)

N.º de catálogoS1056 Lote:S105602

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Datos técnicos

Fórmula

C27H27FN8O3
Peso molecular 530.55 Número CAS 714971-09-2
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 113 mg/mL (212.98 mM)
Ethanol 20 mg/mL (37.69 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción AC480 (BMS-599626) es un inhibidor selectivo y eficaz de HER1 y HER2 con IC50 de 20 nM y 30 nM, ~8 veces menos potente para HER4, >100 veces para VEGFR2, c-Kit, Lck, MET, etc. Este compuesto se encuentra en Fase 1.
Objetivos
HER1 HER2 HER4
20 nM 30 nM 190 nM
In vitro AC480 (BMS-599626) se identifica como un inhibidor competitivo de ATP para HER1 y como un inhibidor no competitivo de ATP para HER2 con Ki de 2 nM y 5 nM, respectivamente. También inhibe el receptor relacionado HER4, pero con una potencia reducida con IC50 de 190 nM. Este compuesto inhibe la proliferación de células tumorales que expresan altos niveles de HER1 y/o HER2, incluyendo las células Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO y PC9 con IC50 de 0,24 μM, 0,31 μM, 0,45 μM, 0,38 μM, 0,94 μM, 0,34 μM, 0,75 μM, 0,63 μM, 0,51 μM, 0,84 μM, 0,90 μM y 0,34 μM, respectivamente. Sin embargo, la proliferación de la línea celular de tumor ovárico A2780 y los fibroblastos MRC5, ninguno de los cuales expresa HER1 o HER2, no se ve significativamente inhibida por él. Un estudio reciente muestra que mejora significativamente la radiosensibilidad de las células HN-5 que expresan tanto EGFR como Her2, al promover la redistribución del ciclo e inhibir la reparación del ADN.
In vivo AC480 (BMS-599626) produce una potente actividad antitumoral en un xenoinjerto de tumor mamario humano KPL-4 a su dosis máxima tolerada de 180 mg/kg, y también tiene una actividad antitumoral similar en otros modelos de xenoinjertos amplificados para HER2, así como en otros modelos de xenoinjertos que sobreexpresan HER1. In vivo, la administración oral de este compuesto resulta en una inhibición dosis-dependiente del crecimiento tumoral Sal2 en dosis que van de 60 mg/kg a 240 mg/kg.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayos de Protein Tyrosine Kinase

    Las secuencias citoplasmáticas completas de HER1, HER2 y HER4 se expresan como proteínas recombinantes en células de insecto Sf9. HER1 y HER4 se expresan como proteínas de fusión con glutatión-S-transferasa y se purifican por cromatografía de afinidad en glutatión-S-Sepharose. HER2 se subclona en el vector pBlueBac4 y se expresa como una proteína sin etiqueta utilizando un codón de metionina interno (M687) para el inicio de la traducción. La proteína HER2 truncada se aísla por cromatografía en una columna de DEAE-Sepharose equilibrada en un tampón que contiene 0,1 M de NaCl, y la proteína recombinante se eluye con un tampón que contiene 0,3 M de NaCl. Para los ensayos de quinasa HER, los volúmenes de reacción son de 50 μL y contienen 10 ng de proteína de fusión de glutatión-S-transferasa o 150 ng de HER2 parcialmente purificada. Las mezclas también contienen 1,5 μM de poli(Glu/Tyr) (4:1), 1 μM de ATP, 0,15 μCi de [γ-33P]ATP, 50 mM de Tris-HCl (pH 7,7), 2 mM de DTT, 0,1 mg/mL de albúmina sérica bovina y 10 mM de MnCl2. Las reacciones se dejan proceder a 27°C durante 1 hora y se terminan con la adición de 10 μL de un tampón de parada (2,5 mg/mL de albúmina sérica bovina y 0,3 M de EDTA), seguido de una mezcla de 108 μL de 3,5 mM de ATP y 5% de ácido tricloroacético. Las proteínas insolubles en ácido se recuperan en placas Unifilter GF/C con un cosechador Filtermate. La incorporación de fosfato radiactivo en el sustrato de poli(Glu/Tyr) se determina por recuento de centelleo líquido. El porcentaje de inhibición de la actividad quinasa se determina mediante análisis de regresión no lineal y los datos se informan como la concentración inhibitoria requerida para lograr el 50% de inhibición en relación con las reacciones de control (IC50). Los datos son los promedios de determinaciones por triplicado. Todas las demás Protein Tyrosine Kinase también se analizan utilizando poli(Glu/Tyr) como sustrato. La cinética de la inhibición de HER1 y HER2 se determina en mezclas de reacción que contienen concentraciones variables de ATP y AC480 (BMS-599626).
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO, PC9, A2780 and MRC5

  • Concentraciones

    0-10 μM

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    All cell lines are maintained in RPMI 1640 supplemented with 10% fetal bovine serum, 100 units/mL penicillin, and 100 μg/mL streptomycin. Cells are plated at 1,000 per well in 96-well plates and are cultured for 24 hours before AC480 (BMS-599626) is added. This compound is diluted in culture medium such that the final concentrations of DMSO are ≤ 1%. Following its addition, the cells are cultured for an additional 72 hours before cell viability is determined by measuring the conversion of 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide dye with the CellTiter96 kit. For some cell lines, there is a lack of a correlation between 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide dye metabolism and cell number, and a thymidine uptake assay is used to measure proliferation of these cell lines. Cells are plated in 96-well plates and treated with compounds as above. At the end of the 72-hour incubation, cells are pulsed with [3H]thymidine (0.4 μCi/well) for 3 hours before they are harvested. Cells are digested with 2.5% trypsin for 10 minutes at 37 °C and are harvested by filtration using a Packard Filtermate Harvester and GF/C Unifilter plates. Incorporation of radioactive thymidine into nucleic acids is determined by liquid scintillation counting.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    SAL2 murine salivary gland tumor, N87 human gastric carcinoma, BT474 human breast tumor, A549 human non–small-cell lung tumor, and GEO human colon tumor are maintained and passaged in athymic female nude mice.

  • Dosificaciones

    ≤240 mg/kg

  • Administración

    Administered via p.o.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17062696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20119866/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18765823/

Validación de productos por parte del cliente

<p>Co-treatments of PI-103 and EGFR inhibitors enhance cytotoxicity in SUM149PT cells. Cells were treated with 0.3 uM of PI-103 in combination with different concentrations (0.1 and 1 uM) of EGFR inhibitors (BMS-599626) for -72 hrs. Cell viability was measured by MTT assay as described in Materials and methods. Data from two independent experiments performed in triplicate are shown as mean+SEM. *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001.</p>

Datos de [ J Cell Mol Med , 2013 , 17(5), 648-56 ]

<p> </p><div>RCH-ACV cells were treated with ponatinib(50 nM), PCI-32765(50 nM), or BMS-599626(500 nM) over a time course, and whole-cell extracts were subjected to immunoblot analysis</div><div>for total or phospho-AKT.</div><div> </div>

Datos de [ Cancer Cell , 2012 , 22(5), 656-667 ]

<p>Breast cancer cells were pretreated with 100ng/ml EGF for 15 min and then treated with the indicated concentrations of BMS-599626.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, 2010 , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

<p>AC480, a Her-2 inhibitor, blocked the effect of PlncRNA-1 in RWPE-1 cells. （a and b） After PlncRNA-1 overexpression in RWPE-1 cells, the number of cells in G2/M phase decreased. After addition of the Her-2 inhibitor AC480, the number of cells in G2/M phase increased again. （c） CyclinD1 expression in RWPE-1 cells was increased after the overexpression of PlncRNA-1. After addition of the Her-2 inhibitor AC480, the expression of cyclinD1 in RWPE-1 cells was decreased again.</p>

, , Asian J Androl, 2017, 19(4):453-457

Sellecks AC480 (BMS-599626) Ha sido citado por 10 Publicaciones

Deciphering the Role and Signaling Pathways of PKCα in Luminal A Breast Cancer Cells [ Int J Mol Sci, 2022, 23(22)14023] PubMed: 36430510
Comprehensive pharmacogenomic characterization of gastric cancer. [ Genome Med, 2020, 18;12(1):17] PubMed: 32070411
The AXL receptor tyrosine kinase is associated with adverse prognosis and distant metastasis in esophageal squamous cell carcinoma. [Hsieh MS, et al. Oncotarget, 2016, 7(24):36956-36970] PubMed: 27172793
Gain- and Loss-of-Function Mutations in the Breast Cancer Gene GATA3 Result in Differential Drug Sensitivity [ PLoS Genet, 2016, 12(9):e1006279] PubMed: 27588951
PlncRNA-1 induces apoptosis through the Her-2 pathway in prostate cancer cells. [Yang Q, et al. Asian J Androl, 2016, 10.4103/1008-682X] PubMed: 27232851
[ Oncotarget, 2015, ] PubMed: 25965827
Synergistic apoptosis in head and neck squamous cell carcinoma cells by co-inhibition of insulin-like growth factor-1 receptor signaling and compensatory signaling pathways [Axelrod MJ, et al. Head Neck, 2014, 10.1002/hed.23822.?] PubMed: 24986420
CDK4/6 inhibition provides a potent adjunct to Her2-targeted therapies in preclinical breast cancer models [Witkiewicz AK, et al. Genes Cancer, 2014, 5(7-8):261-72] PubMed: 25221644
Inhibition of the PI3K/AKT pathway potentiates cytotoxicity of EGFR kinase inhibitors in triple-negative breast cancer cells. [Yi YW, et al. J Cell Mol Med, 2013, 17(5):648-56] PubMed: 23601074
Crosstalk between ROR1 and the Pre-B Cell Receptor Promotes Survival of t (1; 19) Acute Lymphoblastic Leukemia. [Bicocca VT, et al. Cancer Cell, 2012, 22(5):656-67] PubMed: 23153538

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