BMS-536924

N.º de catálogoS1012 Lote:S101201

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Datos técnicos

Fórmula

C25H26ClN5O3
Peso molecular 479.96 Número CAS 468740-43-4
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (200.01 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción BMS-536924 (CS-0117) es un inhibidor de IGF-1R/IR competitivo de ATP con una CI50 de 100 nM/73 nM, actividad modesta para Mek, Fak y Lck con muy poca actividad para Akt1, MAPK1/2.
Objetivos
Insulin Receptor IGF-1R FAK MEK LCK Ver más
73 nM 100 nM 150 nM 182 nM 341 nM
In vitro BMS-536924 también inhibe FAK y Lck con una CI50 de 150 nM y 341 nM, respectivamente. Este compuesto inhibe la proliferación celular e interrumpe la fosforilación de Akt y MAPK. Inhibe la señalización de IGF-1R estimulada por IGF-I en células MCF10A y bloquea la actividad constitutiva de IGF-1R en CD8-IGF-1R-MCF10A. La preincubación de células MCF10A con 1 μM de este químico bloquea completamente la capacidad de IGF-I para estimular la fosforilación de IGF-1R. La estimulación con IGF-I da como resultado un aumento de la fosforilación de ERK1/2, GSK3β y Akt. Este compuesto inhibe esta fosforilación inducida por ligando. El tratamiento de las células CD8-IGF-1R-MCF10A con este inhibidor da como resultado una inhibición dosis-dependiente de la fosforilación con inhibición parcial a 0,01 μM y 0,1 μM, pero una inhibición completa del receptor a una concentración de 1 μM. La inhibición máxima de IGF-1R fosforilado se observa tan pronto como 10 minutos después de la incubación. Mantiene su capacidad para inhibir la fosforilación de IGF-1R hasta por 48 horas. La adición de este agente inhibe la fosforilación de Akt de forma dependiente del tiempo a partir de 1 hora. A las 48 horas, la activación de Akt está completamente bloqueada. El tratamiento con este compuesto muestra actividad antiproliferativa en un panel de líneas celulares cancerosas que incluyen las células TC32, HT1080/S, SK-LMS-1, H513 y CTR. pIGF-1R/pIR se activa tras la estimulación con IGF-I/insulina y la activación es inhibida por este químico con potencias similares en las líneas celulares Rh41 y Rh36. La expresión de la muerte celular programada 4 (PDCD4), la escisión de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y la caspasa-3 se regulan al alza en las células Rh41 tratadas con este inhibidor.
In vivo La administración oral de BMS-536924 a 100-300 mpk inhibe fuertemente el modelo tumoral IGR-1R Sal. También se observa eficacia en el modelo de carcinoma de colon humano Colo205 no modificado genéticamente. La administración oral de este compuesto con una pauta de una vez al día (100-300 mpk) o dos veces al día (50, 100 mpk) demuestra actividad antitumoral en este modelo tumoral. La prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) muestra que 100 mpk (b.i.d.) provoca una elevación significativa de los niveles de glucosa después del desafío con glucosa. Los parámetros farmacocinéticos de este químico, administrado por vía oral en poli(etilenglicol) 400 y agua (80:20 v/v), se determinan en ratones, ratas, perros y monos. Se evidencia una buena biodisponibilidad en todas las especies. Se observa una farmacocinética no lineal significativa en roedores con dosis p.o. crecientes. Este compuesto reduce el volumen de los xenoinjertos tumorales de células CD8-IGF-1R-MCF10A después de dos semanas de tratamiento (100 mg/kg) al 76%. La administración oral de 70 mg/kg de este químico inhibe significativamente el crecimiento tumoral (células TGBC-1TKB) inoculadas en ratones nude. Regula al alza la apoptosis en los tumores de xenoinjertos. El tratamiento no tiene efectos adversos sobre el peso corporal de los ratones ni los niveles de glucosa en el momento de la muerte, lo que sugiere una toxicidad tolerable.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[2]
  • Actividad de la vía IGF-I

    1 × 106 células pBabe-MCF10A se siembran en placas de 60 mm. Después de 24 horas, el medio se cambia a medio sin suero y se incuba durante la noche a 37 °C durante 24 horas. Luego, las células se preincuban con o sin 1 uM de BMS-536924 durante 1 hora en medio sin suero, seguido de la estimulación con IGF-I (50 ng/mL) durante 10 minutos. Las monocapas celulares se lavan dos veces con PBS y se cosechan para el análisis de inmunotransferencia.
Ensayo celular:

[3]
  • Líneas celulares

    TC32, HT1080/S, SK-LMS-1, H513 and CTR cells

  • Concentraciones

    10 nM - 5 μM

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    Cell proliferation is evaluated by [3H]thymidine incorporation after exposure to BMS-536924 for 72 hours. Cells are plated at an optimized density in 96-well plates, incubated overnight at 37 °C, and then exposed to a serial dilution of this compound. After a 72-hours incubation, cells are pulsed with 4 μCi/mL [3H]thymidine for 3 hours, trypsinized, harvested onto UniFilter-96 GF/B plates; scintillation is measured on a TopCount NXT. Results are expressed as an IC50. The mean IC50 and SD from multiple tests for each cell line are calculated.
Estudio en animales:

[4]
  • Modelos animales

    TGBC-1TKB cells are subcutaneously injected into nude mice.

  • Dosificaciones

    70 mg/kg

  • Administración

    Oral once daily for 2 weeks

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16134929/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19118050/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117999/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22044563/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18765832/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117999/

Validación de productos por parte del cliente

<p>A, cell viability reduction. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R (NVP and BMS), as well as a neutralizing IGF-1R antibody (aIR3) and cell viability was assessed using MTT-assays. Mouse IgG1 antibody was employed as a reference control for the effects of aIR3 at respective concentrations. Assays were performed in sextuple. Data are expressed as the mean SD (n 3). B, induction of cell death. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R as well as a neutralizing IGF-1R antibody and cell death was evaluated by FACS-analyses following PI-staining. Data are expressed as the mean SD (n =3).</p>

Datos de [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

<p>C, TC1889 cells were serum-starved for 16 hours, treated with vehicle or the IGF-1R inhibitor PPP, NVP, BMS, or the neutralizing IGF1R antibody aIR3 for 2 hours, and then stimulated with IGF-I (100 ng/mL) for 15 min. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated by an analysis of the expression of phosphorylated Akt, GSK3b, MEK1/2, and Erk using Western immunoblotting. Representative results are shown (n ?3). Actin served as a loading control. D, TC1889 cells were treated with vehicle or PPP, NVP, BMS, or aIR3. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated as mentioned earlier. Representative results are shown (n=3). Actin served as a loading control.</p><div><div> </div></div><p> </p>

Datos de [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

<p>Three-dimensional responses of MCF7/IGF-1R cells to TAM (1 μM), E2 and IGF-1. Compared to parental MCF7 cells (a), MCF7/IGF-1R cells (b) in three-dimensional (3D) culture formed bigger acini in response to IGF-1 stimulation and displayed significant TAM resistance when treated with TAM (1 μM) + E2 + IGF-1, which was removable by kinase inhibitors BMS-536924, U0126 and BEZ235 (c). Cells (10,000/well) were seeded in 96-well plates. Acini were formed on 100% Matrigel and cultured for 14 days in starving medium containing 2% Matrigel and 5% charcoal/dextran-stripped fetal bovine serum with the treatments as indicated. Concentrations used: TAM (1 μM), E2 (1 nM) and IGF-1 (100 ng/mL). Confocal image original magnification, × 20. Red, rhodamine phalloidin (actin). Blue, Hoechst blue stain. Results are representative of two individual experiments.</p>

Datos de [ Breast Cancer Res , 2011 , 13, R52 ]

<p>TAM (10 nM) agonistic behavior in MCF7/IGF-1R cells is not inhibited by phosphatidylinositol 3-kinase/Akt inhibitor BEZ235. (a) Inhibitory effects of kinase inhibitors BMS-536924, U0126 and BEZ235 on agonistic effect of TAM (10 nM) in the presence of IGF-1 (100 ng/mL). **P < 0.01. (b) Inhibitory effects of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt inhibitor BEZ235 at various dose ranges on IGF-1R signaling. (c) Agonistic behavior of TAM (10 nM) in response to BEZ235 kinase inhibitor. (-), no BEZ235. Results are representative of three independent experiments. Data are expressed as means ± SD.</p>

Datos de [ Breast Cancer Res , 2011 , 13, R52 ]

Sellecks BMS-536924 Ha sido citado por 27 Publicaciones

Haploinsufficiency of miR-143 and miR-145 reveal targetable dependencies in resistant del(5q) myelodysplastic neoplasm [ Leukemia, 2025, 39(4):917-928] PubMed: 40000845
Inhibition of Selenoprotein I promotes ferroptosis and reverses resistance to platinum chemotherapy by impairing Akt phosphorylation in ovarian cancer [ MedComm (2020), 2024, 5(12):e70033] PubMed: 39669976
High-Content and High-Throughput Clonogenic Survival Assay Using Fluorescence Barcoding [ Cancers -Basel), 2023, 15(19)4772] PubMed: 37835466
SFRP4+ stromal cell subpopulation with IGF1 signaling in human endometrial regeneration [ Cell Discov, 2022, 8(1):95] PubMed: 36163341
Multi-omics characterization of autophagy-related molecular features for therapeutic targeting of autophagy [ Nat Commun, 2022, 13(1):6345] PubMed: 36289218
FER-mediated phosphorylation and PIK3R2 recruitment on IRS4 promotes AKT activation and tumorigenesis in ovarian cancer cells [ Elife, 2022, 11e76183] PubMed: 35550247
Exosomes from cisplatin-induced dormant cancer cells facilitate the formation of premetastatic niche in bone marrow through activating glycolysis of BMSCs [ Front Oncol, 2022, 12:922465] PubMed: 36568212
Intermittent parathyroid hormone improves orthodontic retention via insulin-like growth factor-1 [ Oral Dis, 2021, 27(2):290-300] PubMed: 32608117
Manganese Acts upon Insulin/IGF Receptors to Phosphorylate AKT and Increase Glucose Uptake in Huntington's Disease Cells [ Mol Neurobiol, 2020, 57(3):1570-1593] PubMed: 31797328
Loss of N-Glycanase 1 Alters Transcriptional and Translational Regulation in K562 Cell Lines [ G3 (Bethesda), 2020, 4;10(5):1585-1597] PubMed: 32265286

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