Apixaban

Apixaban exhibe un alto grado de potencia, selectividad y eficacia sobre Factor Xa con K_i de 0,08 nM y 0,17 nM para Factor Xa humano y Factor Xa de conejo, respectivamente. [1]

In vitro, este compuesto prolonga los tiempos de coagulación del plasma humano normal con concentraciones (EC_2x) de 3,6 μM, 0,37 μM, 7,4 μM y 0,4 μM, que se requieren respectivamente para duplicar el tiempo de protrombina (PT), el tiempo de protrombina modificado (mPT), el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y la prueba HepTest. Además, muestra la mayor potencia en plasma humano y de conejo, pero menos potencia en plasma de rata y perro en ambos ensayos de PT y APTT. [2]

En el perro, Apixaban muestra una excelente farmacocinética con un aclaramiento muy bajo (Cl: 0,02 L kg^-1 h^-1) y un bajo volumen de distribución (V_dss: 0,2 L kg^-1). Además, este compuesto también exhibe una vida media moderada (T_1/2: 5,8 horas) y buena biodisponibilidad oral (F: 58 %). [1]

En los modelos de trombosis por derivación arteriovenosa (AVST), trombosis venosa (VT) y trombosis arterial carotídea mediada eléctricamente (ECAT) en conejos, produce efectos antitrombóticos dependientes de la dosis con EC50 de 270 nM, 110 nM y 70 nM, respectivamente. [2]

Este producto químico inhibe significativamente la actividad del factor Xa con un IC50 de 0,22 μM en conejo ex vivo. [3]

En chimpancés, también muestra un pequeño volumen de distribución (V_dss: 0,17 L kg^-1), un bajo aclaramiento sistémico (Cl: 0,018 L kg^-1 h^-1) y una buena biodisponibilidad oral (F: 59 %). [4]

• Ensayos de afinidad enzimática.

  Todos los valores de K_i enzimática se obtienen de enzimas humanas purificadas. Todos los ensayos de fXa se realizan en placas de micropocillos utilizando un volumen total de 250 μL en tampón de fosfato de sodio 0,1 M que contiene 0,2 M de NaCl y 0,5 % de polietilenglicol 6000 a pH 7,0. Apixaban se ejecuta a 10 μM, 3,16 μM, 1,0 μM, 0,316 μM, 0,1 μM, 0,0316 μM, 0,01 μM y 0,00316 μM. Las placas se leen durante 30 minutos a 405 nm. Las tasas se determinan en presencia de los controles (sin inhibidor) y para los inhibidores. Este compuesto se prueba en estudios duplicados y se compara con los mismos estándares internos. Las variabilidades intraensayo e interensayo son del 5 % y 20 %, respectivamente. Todos los ensayos enzimáticos se realizan en tampón de pH 7,4 a temperatura ambiente. Todas las enzimas se purifican de tejidos humanos y se obtienen de fuentes disponibles comercialmente. Los Km individuales de la enzima y el sustrato se determinan en experimentos separados y son cercanos a los valores establecidos en la literatura. La inhibición en estado estacionario de la actividad enzimática se determina incubando un rango de concentraciones de inhibidor (1 nM a 50 μM, por duplicado) con una concentración fija de enzima (0,1 nM−100 nM) y de sustrato peptídico (200 μM−1000 μM) durante hasta 30 minutos. El Ki se calcula, asumiendo una inhibición competitiva y una unión de un solo sitio, ya sea a partir de la IC50 o de la extensión de la inhibición en cada concentración de inhibidor.

• Modelos animales

  Arteriovenous-shunt thrombosis (AVST), venous thrombosis (VT) and electrically mediated carotid arterial thrombosis (ECAT) rabbit models.

• Dosificaciones

  ≤3 mg/kg/h

• Administración

  Administered via i.v.