AT7867

N.º de catálogoS1558 Lote:S155802

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Datos técnicos

Fórmula

C20H20ClN3
Peso molecular 337.85 Número CAS 857531-00-1
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 68 mg/mL (201.27 mM)
Ethanol 5 mg/mL (14.79 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción AT7867 es un potente inhibidor ATP-competitivo de Akt1/2/3 y p70S6K/PKA con IC50 de 32 nM/17 nM/47 nM y 85 nM/20 nM en ensayos libres de células, respectivamente; este compuesto muestra poca actividad fuera de la familia de quinasas AGC.
Objetivos
Akt2
(Cell-free assay)		 PKA
(Cell-free assay)		 Akt1
(Cell-free assay)		 Akt3
(Cell-free assay)		 p70 S6K
(Cell-free assay)		 Ver más
17 nM 20 nM 32 nM 47 nM 85 nM
In vitro AT7867 también inhibe las quinasas AGC estructuralmente relacionadas p70S6K y PKA con IC50 de 20 nM y 85 nM, respectivamente. Este compuesto muestra actividad ATP-competitiva para Akt2 con una Ki de 18 nM. Exhibe antiproliferación en líneas celulares con mutaciones PTEN o PIK3CA y muestra una gran potencia para MES-SA, MDA-MB-468, MCF-7, HCT116 y HT29 con IC50 de 0,94 μM, 2,26 μM, 1,86 μM, 1,76 μM y 3,04 μM, respectivamente. Este químico también suprime el crecimiento celular de las células U87MG, PC-3 y DU145 con IC50 de 8,22 μM, 10,37 μM y 11,86 μM, respectivamente. Suprime la actividad Akt al inhibir la fosforilación de GSK-3β en células tumorales humanas con IC50 de 2-4 μM. Este compuesto también induce la fosforilación de los siguientes sustratos directos de Akt, incluyendo los factores de transcripción proapoptóticos FKHR (FoxO1a), FKHRL1 (FoxO3a) y el objetivo corriente abajo S6RP en células U87MG.
In vivo AT7867 muestra una biodisponibilidad del 44% en ratones por vía p.o.. Este compuesto podría aumentar el PARP escindido en xenoinjertos MES-SA a 20 mg/kg i.p. o 90 mg/kg p.o.. Inhibe significativamente el crecimiento tumoral en xenoinjertos MES-SA o xenoinjertos U87MG con T/C de 0,37 y 0,51, respectivamente.
Densidad 1.214 g/mL

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayos de quinasa in vitro

    Los ensayos de quinasa para Akt2, PKA, p70S6K y CDK2/ciclina A se llevan a cabo en un formato de unión por filtro radiométrico. Las reacciones de ensayo se preparan en presencia de AT7867. Para Akt2, la enzima Akt2 y el péptido Aktide-2T de 25 μM (HARKRERTYSFGHHA) se incuban en 20 mM MOPS (pH 7,2), 25 mM β-glicerofosfato, 5 mM EDTA, 15 mM MgCl2, 1 mM ortovanadato de sodio, 1 mM DTT, 10 μg/mL de albúmina de suero bovino y 30 μM ATP (1,16 Ci/mmol) durante 4 horas. Para PKA, la enzima PKA y el péptido de 50 μM (GRTGRRNSI) se incuban en 2 mM MOPS (pH 7,2), 25 mM β-glicerofosfato, 5 mM EDTA, 15 mM MgCl2, 1 mM ortovanadato, 1 mM DTT y 40 μM ATP (0,88 Ci/mmol) durante 20 minutos. Para p70S6K, la enzima p70S6K y el péptido sustrato de 25 μM (AKRRRLSSLRA) se incuban en 10 mM MOPS (pH 7), 0,2 mM EDTA, 1 mM MgCl2, 0,01% β-mercaptoetanol, 0,1 mg/mL de albúmina de suero bovino, 0,001% Brij-35, 0,5% de glicerol y 15 μM ATP (2,3 Ci/mmol) durante 60 min. Para CDK2, la enzima CDK2/ciclina A y 0,12 μg/mL de histona H1 se incuban en 20 mM MOPS (pH 7,2), 25 mM β-glicerofosfato, 5 mM EDTA, 15 mM MgCl2, 1 mM ortovanadato de sodio, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL de albúmina de suero bovino y 45 μM ATP (0,78 Ci/mmol) durante 4 horas. Las reacciones de ensayo se detienen añadiendo un exceso de ácido ortofosfórico, y la mezcla de reacción detenida se transfiere a placas de filtro Millipore MAPH y se filtra. Las placas se lavan, se añade un centelleador y la radiactividad se mide mediante recuento de centelleo en un Packard TopCount. Los valores de IC50 se calculan a partir de curvas replicadas utilizando el software GraphPad Prism. Se realizan ensayos enzimáticos de Akt1 y Akt3.
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    MES-SA, MDA-MB-468, MCF-7, HCT116, HT29, U87MG, PC-3 and DU145 cells

  • Concentraciones

    0-100 μM , dissolved to a 10 mM stock in DMSO

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    Cells are plated in 96-well microplates at 5 × 103 per well in medium supplemented with 10% fetal bovine serum and grown for 24 hours before treatment with AT7867. This compound or vehicle control is added to the cells for 72 hours. Following this, Alamar Blue solution is added. The IC50 value for this chemical is calculated in GraphPad Prism using nonlinear regression analysis and a sigmoidal dose-response (variable slope) equation.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    Human MES-SA uterine sarcoma cells or U87MG human glioblastoma cells are injected s.c. in the right flank of BALB/c mice.

  • Dosificaciones

    20 mg/kg (i.p.) or 90 mg/kg (p.o.) once every 3 days

  • Administración

    Administered via i.p. or p.o.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20423992/

Validación de productos por parte del cliente

<p>UMUC-6 cells were treated with the indicated concentrations of AT7867 for 72 hours.  Relative cytotoxicity compared to untreated control cells was assessed by alamarBlue.  Each data points represents the mean of three independent experiments and the error bars represent the standard error of the mean.</p>

, , Mark Axelrod of University Of Virginia

<p>UMUC-6 cells were treated with the indicated concentrations of AT7867 for 1 hour and then lysed.  The levels of phosphorylated (S240/S244) and total S6 as well as tubulin were assessed by Western blot.</p>

, , Mark Axelrod of University Of Virginia

<p>After starved in serum-free medium for 24 h,A549 cells incubated with the indicated concentrations of AT7867 for 3 h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

<p>UMUC-6 cells were treated for 72 hours with the indicated concentrations of AT7867.  The cells were then collected and stained for flow cytometry with an antibody against cleaved capsase 3 to assess the amount of apoptosis present in each condition.  The data shown is representative of three independent experiments.</p>

, , Mark Axelrod of University Of Virginia

Sellecks AT7867 Ha sido citado por 27 Publicaciones

Functional restoration of lysosomes and mitochondria through modulation of AKT activity ameliorates senescence [ Exp Gerontol, 2023, 173:112091] PubMed: 36657533
Inhibition of IκB Kinase Is a Potential Therapeutic Strategy to Circumvent Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer Cells [ Cancers (Basel), 2022, 14(21)5215] PubMed: 36358633
The PKN1- TRAF1 signaling axis as a potential new target for chronic lymphocytic leukemia [ Oncoimmunology, 2021, 10(1):1943234] PubMed: 34589290
Dual Inhibition of AKT and MEK Pathways Potentiates the Anti-Cancer Effect of Gefitinib in Triple-Negative Breast Cancer Cells [ Cancers (Basel), 2021, 13(6)1205] PubMed: 33801977
Combined Omics Approaches Reveal the Roles of Non-canonical WNT7B Signaling and YY1 in the Proliferation of Human Pancreatic Progenitor Cells [ Cell Chem Biol, 2020, S2451-9456(20)30340-8] PubMed: 33125912
A positive feedback loop formed by NGFR and FOXP3 contributes to the resistance of non-small cell lung cancer to icotinib [ Transl Cancer Res, 2020, 9(2):1044-1052] PubMed: 35117449
Genipin, a natural AKT inhibitor, targets the PH domain to affect downstream signaling and alleviates inflammation [ Biochem Pharmacol, 2019, 170:113660] PubMed: 31605673
A natural AKT inhibitor swertiamarin targets AKT-PH domain, inhibits downstream signaling, and alleviates inflammation. [ FEBS J, 2019, 10.1111/febs.15112] PubMed: 31665825
Inhibitors of AKT kinase increase LDL receptor mRNA expression by two different mechanisms [ PLoS One, 2019, 14(6):e0218537] PubMed: 31216345
The flavonoid baicalin improves glucose metabolism by targeting the PH domain of AKT and activating AKT/GSK3β phosphorylation. [ FEBS Lett, 2019, 593(2):175-186] PubMed: 30489635

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