Quizartinib (AC220)

N.º de catálogoS1526 Lote:S152601

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Datos técnicos

Fórmula

C29H32N6O4S
Peso molecular 560.67 Número CAS 950769-58-1
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 33.2 mg/mL (59.21 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Quizartinib (AC220) es un inhibidor de FLT3 de segunda generación para Flt3(ITD/WT) con una IC50 de 1.1 nM/4.2 nM en células MV4-11 y RS4;11, respectivamente, 10 veces más selectivo para Flt3 que KIT, PDGFRα, PDGFRβ, RET y CSF-1R. Quizartinib (AC220) induce la apoptosis de las células tumorales. Fase 3.
Objetivos
FLT3 (ITD)
(MV4-11 cells)		 FLT3 (WT)
(RS4;11 cells)
1.1 nM 4.2 nM
In vitro AC220, un inhibidor único, potente y selectivo de FLT3, tiene alta afinidad por FLT3 con un valor de Kd de 1,6 nM. Este compuesto inhibe la autofosforilación de FLT3 en las líneas celulares de leucemia humana MV4-11 que albergan una mutación FLT3-ITD homocigota y son dependientes de FLT3, y RS4;11 que expresa FLT3 de tipo salvaje con valores de IC50 de 1,1 nM y 4,2 nM, respectivamente. Es el inhibidor celular de FLT3-ITD más potente, lo que lleva a la inhibición más significativa de la proliferación celular de MV4-11 con una IC50 de 0,56 nM en comparación con todos los demás inhibidores de FLT3 cuyos valores de IC50 varían de 0,87 nM a 64 nM. Este producto químico no tiene actividad inhibidora contra la proliferación de células A375 que albergan una mutación activadora en BRAF y no son dependientes de FLT3, lo que indica una gran ventana entre la inhibición de FLT3 y los efectos citotóxicos generales.
In vivo La administración oral de AC220 (10 mg/kg) induce una inhibición dependiente del tiempo de la autofosforilación de FLT3 en el modelo de ratón con xenoinjerto tumoral MV4-11 dependiente de FLT3-ITD; la inhibición es del 90% a las 2 horas y del 40% a las 24 horas. Este compuesto prolonga significativamente la supervivencia en un modelo de ratón de LMA FLT3-ITD con dosis tan bajas como 1 mg/kg administradas por vía oral una vez al día. El tratamiento con este producto químico a 10 mg/kg durante 28 días da como resultado una regresión rápida y completa de los tumores en todos los ratones sin reaparición del tumor durante el período de 60 días posterior al tratamiento. Muestra una eficacia más significativa en comparación con el tratamiento con sunitinib, que provoca que los tumores se reduzcan lentamente y reanuden el crecimiento inmediatamente después de la interrupción del tratamiento en todos los ratones, excepto en uno.
Características El inhibidor celular de FLT3-ITD más potente.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Inhibición de la autofosforilación de FLT3

    Para medir la inhibición de la autofosforilación de FLT3, las células MV4-11 o RS4;11 se cultivan en medios con bajo contenido de suero (0,5% de FBS) durante la noche y se siembran a una densidad de 400 000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos al día siguiente. Las células se incuban con diferentes concentraciones de este compuesto durante 2 horas a 37 °C. Para inducir la autofosforilación de FLT3 en células RS4;11, se añaden 100 ng/mL de FLT3 ligand durante 15 minutos después de la incubación de 2 horas con este producto químico. Los lisados celulares se preparan y se incuban en placas de 96 pocillos pre-recubiertas con un anticuerpo de captura total de FLT3. Las placas recubiertas se incuban con un anticuerpo biotinilado contra FLT3 para detectar el FLT3 total o un anticuerpo contra las fosfotirosinas para detectar la autofosforilación de FLT3. En ambos casos, se utiliza un anticuerpo secundario de estreptavidina marcado con SULFO para la detección por electroquimioluminiscencia en la plataforma Meso Scale Discovery. La concentración de este compuesto que inhibe la autofosforilación de FLT3-ITD o TLT3-WT en un 50% representa el valor de IC50
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    MV4-11 and RS4;11 cells

  • Concentraciones

    Dissolved in DMSO, final concentration ~20 μM

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    Cells are cultured overnight in low serum media (0.5% FBS), seeded in a 96-well plate at 40 000 cells per well and exposed to this compound for 72 hours at 37 °C. Cell viability is measured using the Cell Titer-Blue Cell Viability Assa
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    Female NU/NU or severe combined immunodeficient mice implanted with MV4-11 cells

  • Dosificaciones

    ~10 mg/kg

  • Administración

    Oral gavage

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19654408/

Validación de productos por parte del cliente

Cotreatment with JQ1 and AC220 synergistically induces apoptosis of FLT3-ITD–expressing AML cells. MV4-11 cells were treated with the indicated concentrations of AC220 and/or JQ1 for 24 hours. At the end of treatment, immunoblot analyses were conducted as indicated. The numbers beneath the blots represent densitometry analysis conducted on representative blots.

Datos de [ Mol Cancer Ther , 2014 , 13(10), 2315-27 ]

Crude membranes from High-Five insect cells expressing ABCB1 and MCF-7 FLV1000 cells expressing ABCG2 were incubated with 0–30 uM quizartinib for 5 minutes at 21–23°C in 50 mM Tris-HCl, pH 7.5 and 3–6 nM [125I]-IAAP (2200 Ci/mmole) was added. Representative autoradiograms from one experiment are shown in the upper panels; similar results were obtained in two additional experiments. In the lower panels, incorporation of [125I]-IAAP (from autoradiogram, Y-axis) into the ABCB1 and ABCG2 bands was plotted as a function of quizartinib concentration (X-axis). Quizartinib inhibited [125I]-IAAP binding to ABCB1 and ABCG2 with IC50’s of 3.3 uM and 0.07 uM, respectively, and the latter correspond to a therapeutically relevant plasma concentration. Values are from a representative experiment among three independent experiments.

Datos de [ PLoS One , 2013 , 8(8), e71266 ]

<p>The effect of the FLT3 inhibitor AC220 (2nM) on the expression of MYC and E2F1 in MOLM-13 and MV4;11 cells. Cells were treated with vehicle and the FLT3 specific inhibitor AC220 for 24 hM, and then the mRNA and protein levels of MYC and E2F1 were tested.</p>

, , Leuk Lymphoma, 2017, 58(10):2426-2438

<p>Effect of AC220 on the sensitivity of KB-C2 cells to paclitaxel. The figure showes the survival curves of cells at different concentrations of paclitaxel with or without AC220.  Cell viability was determined by MTT Assay.  KB-3-1 is epidermoid carcinoma cell line while KB-C2 is ABCB1 (P-gp) overexpressing drug (cholchicine) selected cell line. VERA (Verapamil) was used as a positive control of ABCB1 inhibitor.</p>

,

Sellecks Quizartinib (AC220) Ha sido citado por 158 Publicaciones

High mtDNA content identifies oxidative phosphorylation-driven acute myeloid leukemias and represents a therapeutic vulnerability [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):222] PubMed: 40653487
ADH5/ALDH2 dehydrogenases and DNA polymerase theta protect normal and malignant hematopoietic cells from formaldehyde challenge: therapeutic implications [ Leukemia, 2025, 39(9):2152-2162] PubMed: 40640557
Dual targeting of CDK6 and LSD1 is synergistic and overcomes differentiation blockade in AML [ EMBO Mol Med, 2025, 10.1038/s44321-025-00296-2] PubMed: 40883610
Chaperone-mediated autophagy regulates the metastatic state of mesenchymal tumors [ EMBO Mol Med, 2025, 17(4):747-774] PubMed: 40055574
FLT3 inhibitors induce p53 instability, driven by STAT5/MDM2/p53 competitive interactions in acute myeloid leukemia [ Cancer Lett, 2025, 611:217446] PubMed: 39756787
Inhibition of NLRP3 enhances pro-apoptotic effects of FLT3 inhibition in AML [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):53] PubMed: 39875995
FLT3-ITD promotes immune checkpoint CD80 via ROS elevation in acute myeloid leukemia [ Front Immunol, 2025, 16:1577313] PubMed: 40746567
Conventional type 1 dendritic cells in the lymph nodes aggravate neuroinflammation after spinal cord injury by promoting CD8+ T cell expansion [ Mol Med, 2025, 31(1):37] PubMed: 39901071
Anti-Tumor Effects of Gilteritinib on FLT3 Mutations: Insights into Resistance Mechanisms in Ba/F3 Cell Models [ Onco Targets Ther, 2025, 18:489-501] PubMed: 40196870
Multi-selective RAS(ON) Inhibition Targets Oncogenic RAS Mutations and Overcomes RAS/MAPK-Mediated Resistance to FLT3 and BCL2 Inhibitors in Acute Myeloid Leukemia [ bioRxiv, 2025, 2025.06.10.658786] PubMed: 40661530

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